NEJM：免疫治疗时代的耐受性

原创章台柳梅斯肿瘤新前沿

几十年来，研究如何诱导和维持强大的免疫耐受事件一直是免疫学中的“圣杯”。如果机体缺乏免疫耐受，则不受控制的反应会导致食物过敏、自身免疫病等疾病。近年来，随着在免疫耐受的基本机制和维持免疫耐受方面的基础研究取得了新的突破，我们在器官移植、过敏性和自身免疫性疾病等领域也取得了临床上的成功。此外，新型肽治疗性药物、抗T细胞抗体和细胞疗法为实现自身免疫疾病的短期治疗奠定基础，即这些疗法可在短期时间内治疗自身免疫疾病，同时具有长期疗效，无需持续治疗，提高患者的生活质量。

免疫耐受包括中枢耐受和外周耐受。胸腺是T细胞的“出生地”，骨髓来源的CD34+干细胞迁移至胸腺，随后分化并表达TCR，变成T细胞，而中枢耐受就主要发生在胸腺。T细胞发育过程中会产生非常多样化的TCR库，在胸腺中首先经历阳性选择——T细胞需要具有与MHC递呈的自身肽的结合能力，随后经历阴性选择——髓质胸腺表皮细胞mTEC和骨髓来源树突状细胞可表达各种组织限制性蛋白，随后递呈给T细胞结合，去除与自身肽结合亲和力过高的T细胞。这样生存下来的T细胞既具有识别MHC递呈自身肽的能力，同时不会自身过度激活，产生中枢耐受。

虽然胸腺可有效清除自身反应性细胞，但仍有许多自身反应性T细胞躲掉胸腺的阴性选择进入外周系统，外周耐受的建立十分必要。首先，T细胞的有效激活需要TCR信号和共刺激分子两个信号同时存在，诱导T细胞的增殖、分化和生存。T细胞表面的CD28与抗原递呈细胞（APC）表面的CD80和CD86配体结合产生共刺激信号，阻断共刺激信号通路导致抗原特异性细胞凋亡、克隆失活和免疫耐受。共刺激分子还包括CD154-CD40、CD11A-CD54、CD18-CD54、CD2-CD58等。

T细胞激活的同时，细胞表面的负向调控因子或免疫检查点（如CTLA-4和PD-1）启动，当与配体结合时将关闭免疫激活，诱导主动性免疫耐受。目前，免疫检查点阻断可有效提高肿瘤患者的生存率，足以证明免疫检查点在免疫耐受中的重要性。所以靶向检查点通路或可产生新一代免疫耐受药物。

外周耐受的另一个重要成员是特化的能抑制靶向自身组织的病理性免疫反应的细胞群，包括nTreg（自然发生Treg）、iTreg（体外诱导Treg）、产生IL-10的Tr1、产生TGF-β的Th3。其中研究最多的是Treg，Treg的主要来源是胸腺。在阴性选择过程中，其中表达TCRs并且对自身抗原有高亲和力的T细胞亚群上调FOXP3，发育成Treg前体细胞，同时形成稳定的表观遗传状态，发展成为成熟的、自体反应性tTreg群体，定植到周围淋巴组织和非淋巴组织。在外周，Tregs组织自我反应性免疫激活，促进组织修复和再生。此外，外周免疫组织中，naïve CD4+细胞识别抗原时，如果存在抑制性因子如TGF-β、IL-10、细菌来源的代谢产物或刺激通路的改变，都将诱导FOXP3的上调，促进pTreg的形成。由于胸腺在机体成年后逐渐退化，外周耐受逐渐具有更重要的调控比重，所以免疫耐受的发展和维持在不同年龄中具有差异。

另外，抗原递呈细胞，包括耐受性树突状细胞、未成熟巨噬细胞、髓系抗原提呈细胞、甚至某些B细胞亚群，都可与Tregs、其他抑制性T细胞共同作用控制免疫反应。肠道菌群的代谢产物，比如短链脂肪酸丁酸盐等的产生可显著调控免疫功能。这些调控因子可作用于抗原提呈细胞，促进Tr1和Treg的产生，或直接影响病理性T细胞，改变分化和功能。而且，短链脂肪酸的口服补充促进免疫系统和肠道菌群的相互作用。

针对以上的免疫耐受的建立和维持机制，科学家也就如何诱导免疫耐受进行药物开发的探索。例如，利用自体造血干细胞移植（HST）和大量免疫细胞删除，来重设免疫系统。利用抗体技术选择性靶向高度反应性病理性T细胞，如anti-CD3单抗teplizumab可诱导高度激活的效应细胞凋亡和功能失活，同时保留naïve T和Tregs的完整。抑制共刺激通路（如CD28-CD80）或诱导抑制性通路（CTLA4和PD-1）可重新建立免疫耐受。利用低剂量的IL-2和IL-2突变体选择性增加Treg数量和功能，阻断自身免疫反应。

继续滑动看下一个