特殊部位疗效难尽如人意？高兴华教授：创新口服疗法或带来新解 | 2023 WCD

Q1

POETYK PSO-3是氘可来昔替尼首个针对亚洲人群的III期研究，而且其中大部分都是中国人群。能否请您先就这一研究整体情况做分享和点评？

高兴华教授：POETYK PSO-3是一项针对亚洲人群的III期临床研究，目的是为了评估氘可来昔替尼在治疗亚洲中重度斑块状银屑病患者中的疗效和安全性。研究共入组220例患者，其中中国人群占到81.8%。研究为期52周，在16周和52周都设置了多个评估终点。所以从研究设计上既能看到中短期的效果，也能看到长期的疗效和安全性数据，是一项入组病例人数较多、短程与长程结合、考察疗效指标全面的临床研究。

该研究的主要结果在2022年EADV大会上公布。结果显示¹，在所有随机分组至氘可来昔替尼组的患者中，68.8%在第16周达到PASI 75，38.2%达到PASI 90，均显著优于安慰剂组（分别为8.1%和1.4%，P<0.0001），且安全性良好。是一项可喜的成果。

Q2

本次WCD大会上，POETYK PSO-3研究公布了更多新数据，包括氘可来昔替尼对于特殊部位（头皮、掌跖、指甲）银屑病的改善。结果显示，氘可来昔替尼组中有62.9%的中重度头皮银屑病患者在第16周达到ss-PGA 0/1。真实世界中，头皮银屑病的诊疗现状如何？您如何评价这一疗效数据？

高兴华教授：头皮是临床银屑病常见的好发部位。众多临床试验数据荟萃总结出，大约有50%~60%的银屑病患者有头皮部受累。在治疗上，根据临床经验总结得出，身体两端的部位，如头皮部位、小腿部位等远心端均是治疗反应较差的地方，起效也较慢，是治疗上的难点。

基于这个背景情况，再结合看POETYK PSO-3 52周的研究数据，氘可来昔替尼在中重度头皮银屑病上的疗效数据还是很令人鼓舞的。经过医师整体评估，将近有63%的中重度头皮银屑病患者达到头皮皮损清除或者几乎清除²。能够在治疗16周时达到这么高的数据，这是让医生和患者都感到高兴的。后期至52周的疗效数据也令人满意，还是很不错的。

图1：POETYK PSO-3研究中，氘可来昔替尼组与安慰剂组52周达ss-PGA 0/1的患者比例

Q3

在头皮之外，特殊部位还包括了掌跖。在真实世界中，掌跖银屑病整体治疗结局如何？治疗难点在哪里？您如何评价本次数据？

高兴华教授：和头皮银屑病类似，掌跖也是银屑病较为高发的部位，且在诊疗过程中存在以下难点：

难点一：易误诊。在临床诊断上，掌跖银屑病易与湿疹、皮炎混淆。

难点二：患者生活质量差。由于掌跖部位的皮损会影响手部的工作及手指的精细度，有时手部会出现裂口，干裂之后牵拉又会形成疼痛、出血，恶性循环，严重影响患者生活质量。

难点三：疗效欠佳。掌跖部位角质层较厚，药物透过性较差，因此难以取得令人满意的临床疗效，临床上一般用强效糖皮质激素或者联用卡泊三醇软膏等。虽然能缓解部分临床症状，但也存在有效率低、停药后易复发、长期使用易出现耐药等问题。

图2：POETYK PSO-3研究中，氘可来昔替尼组与安慰剂组52周达pp-PGA 0/1的患者比例

从此次研究结果来看²，16周时安慰剂组的pp-PGA 0/1应答率是0%，这也从侧面反映出掌跖银屑病的顽固和治疗困难。而氘可来昔替尼组中2/3的中重度掌跖银屑病患者能在治疗16周时达到pp-PGA 0/1，且52周时比例进一步上升到71.4%，这说明不论是短期疗效还是长期疗效，氘可来昔替尼都是有一定优势的。

Q4

最后是指甲部位的银屑病。研究结果显示，16周时氘可来昔替尼组中有19.6%的中重度指甲银屑病患者达到完全清洁，52周时提升为32.6%。请问真实世界中，指甲银屑病整体治疗结局如何？治疗难点在哪里？

高兴华教授：指甲是银屑病是另一大常见受累部位，常被误认为灰指甲，影响外观和社交。部分患者还会合并指甲增厚、远端碎裂、变脆等变化，碰到外界刺激便会造成疼痛，甚至出现甲周的继发感染等情况，严重影响工作和生活质量。但既往临床缺少有效治疗方案。

本次公布的研究结果中²，16周时，氘可来昔替尼组中有近20%的中重度指甲银屑病患者达到指甲受累基本清除或者恢复正常的状态（PGA-F 0/1），高于安慰剂组；52周时，比例进一步升至近1/3，可看出氘可来昔替尼对指甲症状的改善效果也不错。虽然从数值上不及头皮和掌跖部位高，但考虑到指甲细胞本身代谢周期较长、对药物敏感性差、治疗难度大，取得这样的效果已属不易。和传统外用药物或免疫抑制剂相比，优势非常明显。

图3：POETYK PSO-3研究中，氘可来昔替尼组与安慰剂组52周达PGA-F 0/1的患者比例

Q5

此次大会还公布了两项患者报告结果（PRO）。能否请您就这方面的数据做个简单的解读？

高兴华教授：此研究的整个观察周期较长，获得了将近一年的有效性和安全性数据。所以对该研究最后报告的治疗结局值得深度挖掘，以充分体会该疗法的疗效和安全性特点。

皮肤病生活质量指数（DLQI）和银屑病症状和体征日记（PSSD）两项评估工具显示，氘可来昔替尼对患者生活质量的改善是很可观的³。不论是PSSD评分还是DLQI评分，第2周时氘可来昔替尼组和安慰剂组间即出现显著差异；第16周时，氘可来昔替尼组较基线的差异都显著优于安慰剂组（分别为-30.9 vs -2.3，-8.2 vs -1.8），且改善持续至52周。52周时，氘可来昔替尼组中44.7%的患者报告达到DLQI 0/1，即生活质量几乎完全不受影响。

患者生活质量评价的改善，一方面是帮助我们了解药物的治疗效果如何；从另一个角度来说，患者看到了明显的获益，自己就会有信心。积极的心态对于疾病恢复、甚至预防复发都是有益的，这样反过来又会进一步改善生活质量。

Q6

您认为氘可来昔替尼52周整体安全性表现如何？

高兴华教授：作为医生，药物的安全性是我们首要关注的指标之一。氘可来昔替尼靶向的TYK2是一个全新的靶点，是负责细胞内与免疫相关的信号传导的重要通路。从POETYK PSO-3研究中获得的安全性数据来看，氘可来昔替尼的不良反应基本较轻，主要表现为上呼吸道感染、鼻咽炎等，严重不良事件相对来说比较少。人们较关心的肿瘤、重大心血管事件、血栓等方面的不良事件在这项研究中均没有相关报道。可靠的安全性无疑会大大增强我们未来临床用药的信心。

Q7

在国内刚刚举行的CSD年会上，氘可来昔替尼也有最新的研究数据的披露，包括全球III期研究POETYK PSO-1中的亚洲人群数据。对此您如何评价？

高兴华教授：你提到的POETYK PSO-1研究，这是一项全球III期临床研究，是将氘可来昔替尼与安慰剂和另一款口服药物（PDE-4抑制剂阿普米司特）对比。在7月沈阳召开的中华医学会皮肤病学会的年会（CSD）上，有专家分享了PSO-1研究中亚洲亚组的相关数据：16周时，PSO-1亚洲人群的PASI 75应答率为74%，高于整体人群（58%），和PSO-3研究结果接近。这也再次提示，亚洲患者对氘可来昔替尼应答效果佳。当然，对于这一现象背后的原因，我们未来还需要进一步探索。

Q8

从您的经验来看，创新机制口服药物的出现可以填补当前临床中的哪些空白？

高兴华教授：长期以来，国内中重度银屑病治疗常用的系统治疗药物主要还是传统免疫抑制剂，有效性和安全性难以令人满意。近年来，生物制剂和小分子靶向药物等精准化治疗手段的出现，势必会给我国银屑病治疗带来翻天覆地的改变。

氘可来昔替尼作为小分子靶向药物，首先治疗作用机制非常明晰，和疾病发生发展的机制也相吻合；其次，从临床研究来看，无论是短期还是长期，氘可来昔替尼均取得了不错的结果，对一些特殊、难治部位的疗效也令人印象深刻。再加上良好的安全性，以及口服给药带来的方便，我认为是一个值得尝试的新疗法。在未来临床中，对于存在特殊部位皮损、或更偏好口服治疗的患者，我们可以在综合考虑其情况和充分沟通后尝试治疗，帮助患者维持良好的皮肤状态和生活质量。

中国医科大学附属第一医院 副院长

长江学者特聘教授、博士生导师

国家重点学科皮肤科主任

中华医学会皮肤性病学分会候任主委

中国医师协会皮肤科医师分会候任会长

国际皮肤科学会和国际美容皮肤学会副会长

JAAD、International Journal of Dermatology编委

主攻免疫皮肤病临床与实验研究，发表学术论文260余篇

获吴阶平医药创新奖、国际皮肤联盟突出贡献奖