Arthritis Rheumatol：IL-13抑制是否会增加银屑病和银屑病关节炎的风险？

IL-13通路抑制剂（如Dupilumab）被批准用于治疗特应性皮炎和哮喘。然而，在Dupilumab使用后出现类似银屑病的副作用已有报告，但目前仅限于病例报道，且因果关系尚不明确。IL-13和IL-4通路在银屑病及银屑病关节炎中的确切作用机制尚待明确。本研究旨在通过基因模拟的IL-13抑制（IL-13i）评估其与银屑病和银屑病关节炎的风险关联。此研究通过基因-蛋白通路的孟德尔随机化（MR）分析，验证在基因水平上模拟的IL-13i是否增加银屑病和银屑病关节炎的风险。

本研究基于孟德尔随机化方法，使用IL13基因的蛋白编码变异体rs20541作为IL-13抑制的遗传代理。该变异体与外周嗜酸性粒细胞计数（作为IL-13i生物标志物）显著相关，样本量为563,946人。我们从含有10,588名病例和209,287名对照的银屑病和银屑病关节炎遗传数据集中提取结果数据，并通过共定位分析检查遗传混杂。此外，还使用血清IgE浓度作为另一IL-13i的生物标志物进行验证分析，并在英国生物库的个体水平数据中进行重复分析。为提高可靠性，我们在银屑病关节炎和银屑病之外还对比了其他共存的脊柱关节炎相关疾病（如克罗恩病和溃疡性结肠炎）以检查特异性。本研究在保证数据样本不重叠的前提下，分为两部分：一是基于公开数据的两样本MR分析，以保证足够的统计效能；二是基于英国生物库的单样本MR分析，提高数据解释性。所有基因关联数据均来自欧洲血统的个体，以避免种族混杂的影响。

结果显示，通过基因代理的IL-13i与银屑病关节炎（PsA）和银屑病的发病风险显著相关。IL-13i使PsA风险增加（OR = 37.39；95% CI 11.52–121.34；P = 1.64 × 10−9），并使银屑病风险增加（OR = 20.08；95% CI 4.38–92.01；P = 1.12 × 10−4）。然而，未发现IL-13i与克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎或虹膜炎之间有显著关联。通过共定位分析，PsA和银屑病的后验概率分别超过99%和96%，表明无遗传混杂。进一步在独立的FinnGen数据库中验证了这些结果，PsA的OR为5.54（95% CI 2.14–14.29；P = 4.04 × 10−4），银屑病的OR为2.77（95% CI 1.57–4.90；P = 4.69 × 10−4）。在以IgE水平为IL-13i生物标志物的重复分析中，结果与原始分析一致。在单样本MR分析中，PsA和银屑病的结果也得到验证，但克罗恩病未呈现显著结果。IL-13i还表现出与特应性皮炎和哮喘风险降低相关，而与类风湿关节炎和脂溢性皮炎未见关联。研究表明，IL-13抑制对银屑病关节炎和银屑病具有特异性风险，未见对其他脊柱关节炎相关疾病的显著影响。

研究设计与主要研究结果

本研究使用基因数据分析表明，抑制IL-13可能增加银屑病和银屑病关节炎的风险。这一发现支持了一些临床上观察到的副作用报告，表明在使用这类药物时可能存在导致皮肤或关节问题的风险。基于此结果，医生在使用IL-13抑制剂（如Dupilumab）时，特别是长期使用时，应密切关注患者是否出现类似银屑病的症状，并在必要时调整治疗方案。

原始出处：

Genetically Proxied Interleukin-13 Inhibition Is Associated With Risk of Psoriatic Disease: A Mendelian Randomization Study. Arthritis Rheumatol. 2024 Nov;76(11):1602-1610. doi: 10.1002/art.42942. Epub 2024 Jul 31. PMID: 38973570.