快速发展的新影像时代：如何治疗初发的高危前列腺癌

前列腺特异性抗原（PSA）筛查对早期的、局部的高危前列腺癌具有重要的诊断意义。由于前列腺癌的高治病率和死亡率，使其继肺癌之后、成为美国男性癌症的“二号杀手”，预计在2020年将有31000例新增死亡病例。相比较欧美发达国家的患者、在初诊时多为早期的情况，我国30%患者初诊时已经是中晚期。

中国前列腺癌发病数量和未来发展趋势

（图片来源：http://www.wmw-life.com/index/plan/typedetail/id/2/iid/6.html）

高危前列腺癌患者（初诊时血清PSA抗原浓度≥20ng/mL、前列腺癌分级指数（Gleason score）≥8，又或者癌症分期≥T3）往往在初次治疗之后的十年之内，疾病复发率高达50%-75%。回顾性研究表明，造成这种高复发的原因主要取决于那些不能被常规影像学所识别的微转移病灶。

值得一提的是，在已经确立的局部高风险或者局部进行性前列腺癌背景之下，多联疗法的使用可以大幅度改善患者的预后和生存率。并且，这些患者的绝大部分（70%-90%）的生存率均超过了十年。

前列腺癌的治疗过程中，取得进展的关键在于优化治疗风险与受益之比：不仅要达到治疗最大化，同时又要避免过度治疗。为了能实现个体化治疗管理、摒除“一刀切”式的治疗方案，除了使用传统的肿瘤标志物以外，合理运用具有高度敏感性和准确性的放射线核素成像对高危前列腺癌的早期诊断和评估起到了至关重要的作用。

分子影像时代的新纪元：正电子放射断层造影术的应用(Positron Emission Tomography, PET)

PET采用湮没辐射和正电子或光子准直技术，实施稳定地、动态地监测 PET示踪剂或其代谢物分子在活体内的空间分布动态变化。可以达到从分子层面获得活体内 PET 示踪剂与相应靶点(例如抗原和核酸)相互作用所产生的影像信息。能够有效发现常规影像检查未能发现的前列腺癌转移病灶。为高危前列腺癌的早期诊断，提供了有价值的数据信息。

图片来源：http://depart.femh.org.tw/nm/new_page_29.htm

目前，常用的PET示踪剂包括放射性标记氟昔洛韦和胆碱，两者均可以被肿瘤细胞特异性地吸收。而对于前列腺癌，目前常用的靶向示踪剂包括68Ga-PSMA-11和18F-DCFBC 等，这些放射性示踪剂具有高度的敏感性，可以精准识别前列腺细胞中的特异性抗原（PSMA）。目前已经在国际上（除美国之外）被广泛使用。

PET的优势

越来越多来自临床试验的证据表明，PSMA PET对于高危前列腺癌的早期发现、无论是检出的准确性还是敏感性都要显著高于传统电子计算机断层扫描（CT）。近日，一项来自澳大的一项随机临床试验也证实了这一点：302名男性患者被随机分配到常规CT成像（152人）和PET-CT（150），研究人员对他们的盆腔淋巴结和远处转移病灶进行检测和对比。结果显示，被分配到PET-CT组的患者无论从敏感性（85% vs 38%）、准确性（95% vs 92%）还是特异性（98% vs 91%）都要显著高于CT组.

值得一提的是，研究人员发现、进行 PET-CT一次成像对于患者后续的治疗和管理也产生了一定程度上的影响，并且产生相关影响的概率要显著高于CT组（例如，14%的PET-CT患者从根治性治疗转向姑息治疗，另有14%的患者的放射和手术治疗也在技术层面上发生了一定的改变）。

这个结果与最近的另外一项临床实验的结果不谋而合：尽管在不同临床情况下，69%的患者在进行了PET成像后，医生对他们的管理做出了改变。其中28%的患者出于对全身性扩散和转移的考虑，选择了从局部补救性治疗转向全身性姑息治疗。

然而需要注意的是，上述临床试验内容还不足以验证PET新影像技术的使用是否可以真正意义上决定临床治疗和管理，因为最终产生的效果和患者的预后情况目前还不得而知。不过可以明确的一点是， PET新影像技术的最终目的是为了针对不同患者制定出个性化的治疗方案和决策，从而达到治疗利益的最大化，减少治疗不足或过度治疗的发生。

目前，国内研究团队已经将68Ga-PSMA与18F-FDG双标记物PET/CT应用于常规影像检查探索微小转移灶的检出率。借助PET检查的高敏感性、准确性和特异性，已经发现在这些传统影像检查中被认为“未转移”的患者中，大部分已经实际已经出现了淋巴结或远处转移。

得益于双标记物PET/CT对病灶的精准定位，来自复旦大学的研究团队近日绘制了全球首个去势抵抗前列腺癌患者的转移分布图谱，为此类患者探寻新的治疗方式打开窗口

PET的现状

不过，一些令人困扰的问题也随之产生：在得到PET成像给出的数据之后，究竟该如何、何时对相关的治疗措施做出改变？比较令人担忧的问题主要有以下两点：

1. 患者得到相应的增强治疗之后，治疗效果却并没有得到有效地改善，反而对患者造成了毒性副作用，并且增加了经济负担。
2. 一些本应该从癌症治疗方法中获益的患者，由于担心过度治疗或者毒性副作用的产生、最终做出了拒绝治疗的决定，结果导致了死亡。

1. 治疗病人：由于PET成像带来的数据对疾病的延伸和发展有着重要的参考价值，PET的作用应当被认作重要的参考指标。对于患者的管理和指导工作应当按照现有的、已经制定的标准去严格执行。关于治疗方案的制定，要做到多方面的衡量和考虑，包括和家属之间的共同探讨，并且按照肿瘤学的标准去制定合理的治疗方法。例如，相关的影像结果发生不一致的时候，要考虑做活检或者再次使用相关的影像学检查进行进一步的确认。如果合适，可以考虑在权衡受益和风险之后，是否可以使用额外辅助治疗手段，达到患者治疗受益的最大化。
2. 坚持治疗的关怀：虽然任何非必要的增强或者额外治疗都会潜在的给患者带来伤害，但是非常让人担忧的一点是患者拒绝了本可以使他们受益、增加他们生存期的根治性疗法或者其他治疗手段。由于自身敏感性的限制，PET成像目前在临床上还不足以成为可依赖的微转移标志物。所以，即使缺少相关影像学的参考认定，也不应该导致低估治疗的发生。例如，一个可能具有潜在高危风险的前列腺癌患者，即使没有明显淋巴结转移异常，也不应该对已经制定好的治疗策略进行降级。此外，有可能出现PET成像与其他常规影像学检测结果不一致的结论，因此放弃了局部治疗。很有可能患者在接下来的治疗过程中表现的很好，所以坚持治疗是应该的。
3. 对临床试验的影响：PSMA PET的过早采用和逐渐增加的可利用性可能会对临床试验的资格和注册产生潜在的影响。很多患者甚至可能不惜漂洋过海地寻求检测和治疗。此外，一些具有高危局部病灶的前列腺癌患者在常规影像学被认定为N0M0，然而通过PET检测却被发现为N1甚至M1。重新评级将对目前和未来的研究带来严重的影响，因为那些进行性的高危癌症病例被错误的排除了。