专访葛文松教授：克罗恩病伴狭窄新进展：生物制剂治疗与新兴疗法展望 | 第十五届上海市医学会肠外肠内营养学学术年会

克罗恩病（CD）是一种慢性炎症性疾病，病理生理学机制主要包括遗传、免疫和肠道微生态因素，病程特点是反复发作与缓解。约有50%的CD患者在确诊后5年内会并发狭窄或瘘管，约1/3的患者因此需要接受手术治疗。克罗恩病伴狭窄的治疗是一个复杂过程，旨在减轻炎症、改善症状、预防并发症以及维持长期的临床缓解。克罗恩病伴狭窄的治疗策略通常包括药物治疗、内镜治疗和外科手术，具体选择取决于狭窄的位置、程度以及患者的总体健康状况。

2024年10月26日，由上海市医学会、上海市医学会肠外肠内营养学专科分会主办，上海交通大学医学院附属第九人民医院承办的“第十五届上海市医学会肠外肠内营养学学术年会“隆重召开。本届大会，梅斯医学特邀上海交通大学医学院附属新华医院葛文松教授深入分享克罗恩病伴狭窄治疗新进展。

梅斯医学：对于克罗恩病伴狭窄的患者，药物治疗的原则是什么？常用的药物有哪些？

葛文松教授：克罗恩病伴狭窄是临床上较为棘手的问题，这类患者的管理不仅需要精确的诊断，还需综合运用多种治疗方法，以达到控制炎症、缓解症状、改善生活质量的目的。对于克罗恩病伴狭窄患者来说，内科医生在药物治疗时需要区分狭窄类型以及评估狭窄程度。克罗恩病伴狭窄分为炎症性、纤维性和混合性。炎性狭窄由于肠壁充血水肿和肠壁增厚所导致，应用内科药物保守治疗多可缓解；而纤维性狭窄是慢性炎症反应长期反复刺激导致肠壁纤维化形成，内镜治疗和手术治疗率高，严重者反复手术而影响患者生活质量。因此，判断狭窄的性质是制定治疗方案最关键的第一步。

混合性狭窄是克罗恩病伴狭窄的常态，肠道损伤时间质细胞在破损处分泌细胞外基质(ECM)以修补破损创面，当损伤持续目严重时，ECM过度分泌、沉积，引起肠壁各层增厚，肠管直径缩小，也是纤维性狭窄发生的必要条件。由于肠道纤维化往往与预后不佳直接相关，且治疗复杂困难，因此得到更多关注。

对于克罗恩病伴狭窄的患者来说，早期的生物制剂治疗能够减少手术比例和住院比例。研究表明，早期进行生物制剂治疗可以显著改善患者的预后。除了抗炎作用外，选择具有抗纤维化作用的药物非常重要，因为纤维化在肠腔狭窄的发生和发展中起着关键作用。有些药物不仅具有抗炎作用，还可能具有抗纤维化的作用，这些药物在选择时应优先考虑。从目前临床使用的药物来看，主要包括免疫抑制剂和生物制剂。以下主要介绍生物制剂：

TNF-α抑制剂：常用的TNF-α抑制剂包括英夫利昔单抗（Infliximab）和阿达木单抗（Adalimumab）。研究表明，这些药物对缓解肠腔狭窄有一定作用。例如，一项前瞻性对照研究（CORE研究）证实，克罗恩病伴狭窄的患者使用阿达木单抗治疗，24周时约2/3的患者症状缓解，随访4年后，超过5%的患者无需手术治疗。另一项前瞻性研究比较了阿达木单抗单药和甲氨蝶呤联合治疗的效果，结果显示联合治疗的有效率为79%，单药治疗为64%。这提示对于克罗恩病伴狭窄的患者，可以考虑生物制剂联合免疫抑制剂治疗。

然而，TNF-α抑制剂可能会诱发急性肠梗阻，尤其是在起效迅速的情况下。一些小样本研究和病例报告指出，TNF-α抑制剂治疗过程中可能出现这种情况，主要机制可能是药物快速起效导致肠腔狭窄加重。

维得利珠单抗（Vedolizumab）：维得利珠单抗具有肠道特异性，且安全性高。Urlep和Orel报道了1例使用阿达木单抗联合硫唑嘌呤治疗失败的狭窄型克罗恩病患者，在维得利珠单抗治疗10周后临床症状完全缓解，提示维得利珠单抗可能对狭窄型克罗恩病的治疗存在优势。

乌司奴单抗（Ustekinumab）：乌司奴单抗可能通过阻断白细胞介素-23并减少下游白细胞介素-17A的表达来抑制纤维化和狭窄的形成，与TNF-α拮抗剂强大的抗炎作用不同，其也可能通过间接下调TNF-α的表达来延缓溃疡愈合，从而减少狭窄的发生。

梅斯医学：营养支持对克罗恩病伴狭窄患者管理中有何影响？特定饮食模式是否有助于缓解症状？

葛文松教授：营养支持在克罗恩病伴狭窄患者的管理中起着至关重要的作用。诸多研究证实，肠内营养可以诱导或维持克罗恩病的缓解，降低并发症，改善患者的生活质量。因此，无论是伴有哪种类型的狭窄，肠内营养在克罗恩病合并肠腔狭窄的管理中都发挥着不可或缺的作用。通过提供易吸收的营养素，肠内营养不仅能够改善患者的营养状态，还能减轻炎症，减少梗阻，维持肠道菌群的完整性，从而提高患者的生活质量和治疗效果。因此，肠内营养应被视为克罗恩病合并肠腔狭窄患者综合管理的重要组成部分。

近年来，特定饮食模式在克罗恩病管理中的作用受到了广泛关注。克罗恩病的发生与环境因素密切相关，其中饮食是重点关注的因素之一。目前，一些特定饮食模式在国内外研究中被广泛探讨，例如：SCD饮食（特定碳水化合物饮食）、地中海饮食、克罗恩病排除饮食、低FODMAP饮食等。研究显示，这些特定饮食模式对炎症性肠病患者的症状改善甚至疾病缓解有一定的作用。然而，许多研究缺乏对内镜改善的评估，且缺乏大样本数据的支持。

对于克罗恩病伴狭窄的患者来说，可以选择一些低纤维素的特定饮食，以减少肠腔梗阻的风险。例如低FODMAP饮食可以减少肠道气体和胀气，适用于有消化不良症状的患者。无麸质饮食可以减少对麸质敏感患者的肠道炎症。而一些富含高纤维素的饮食，如克罗恩病排除饮食，可能不适合这些患者，因为高纤维素可能会增加肠腔梗阻的风险。因此，营养支持在克罗恩病伴狭窄的患者的管理中具有重要作用。选择合适的肠内营养和特定饮食模式，可以有效改善患者的症状，提高生活质量。特别是低纤维素的饮食模式，如低FODMAP饮食和无麸质饮食，对于这些患者来说更为适宜。

梅斯医学：近年来，针对克罗恩病伴狭窄的治疗，是否有一些新兴疗法显示出巨大潜力？

葛文松教授：众所周知，克罗恩病的治疗已经进入生物制剂时代。尽管生物制剂广泛应用后，但发现克罗恩病伴狭窄的手术发生率并没有明显降低。这提示克罗恩病伴狭窄的发生发展，除了炎症因素外，背后还有更深层次的其他机制参与。对于肠纤维化的发生发展，涉及多种细胞和信号通路，机制非常复杂。目前研究认为，慢性炎症是肠纤维化的迟发或触发因素，而肠纤维化本身是一个相对独立或自主的过程。

对于克罗恩病伴狭窄的治疗，目前仍然非常复杂。肠腔纤维化并非仅局限于肠道，在肺脏、肝脏等其他器官也会出现。就纤维化治疗而言，现阶段整体上仍然缺乏有效的治疗药物。近年来，有研究初步显示曲司替尼和吡非尼酮等药物具备抗肠道纤维化的作用，不过这些研究尚需大样本数据来进一步验证。此外，基因治疗在近年的肠纤维化治疗中也获得了一定进展。其主要针对肠纤维化中的关键基因，如对 TGF - β 和 PDGF 进行调控。通过调控基因表达，减少细胞外基质的形成，以此实现抗肠道纤维化的目标。然而，基因治疗目前在肠道纤维化领域乃至许多疾病的治疗中都面临诸多挑战，像安全性问题、基因编辑的精准性问题、靶标细胞高效传递问题等，这些问题有待于在未来更多的研究中加以解决。另外，有部分研究聚焦于间充质干细胞移植在缓解肠道纤维化方面的作用。有研究显示，间充质干细胞移植可缓解肠道纤维化，但同样需要更多的证据支持。