开启新冠治疗新纪元：七款抗新冠小分子药物全解析
导
语
自新冠爆发以来，全球科学家与医护人员持续总结经验，推动了治疗方案持续优化，时至今日，治疗手段已从初期的基础对症与支持治疗，演进至如今能够直接作用于病毒生命周期核心环节的精准治疗。目前，多款抗新冠病毒的小分子药物已获监管机构批准并投入临床应用，标志着新冠治疗取得了重要进展。
然而，新冠病毒至今仍呈全球持续传播态势，病毒自身不断进化，传播力增强，部分变异株展现出了更强的免疫逃逸能力。随着全球的病例累积，新冠感染后对人体健康造成的长期不利影响也逐渐凸显，“长新冠（long COVID）”这一术语应运而生，用于描述“持续超过3个月，或者持续至少2个月且无法通过其他诊断来解释的新冠病毒感染后持续存在的症状”，最常表现为疲劳、咳嗽、嗅觉缺失等1。自2020年长新冠概念被正式提出以来，学术界对其认知不断深化，迅速成为当前科研领域的热点之一2。
面对我国严峻复杂的新冠防控形势及长新冠现象的普遍存在，实施持续高效的防控和管理措施显得尤为重要。作为我国推荐的核心抗病毒治疗方案，抗新冠病毒小分子药物能通过精准抑制病毒复制等关键机制，显著缩短患者病程，并有效降低重症率和死亡率。因此，全面深入地掌握这类药物的相关知识，对于为患者提供更加个性化、精准且有效的治疗方案至关重要3。
一、政策护航——抗新冠病毒
小分子药物获批及医保情况
目前，我国已有七种口服抗新冠病毒小分子药物获国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准上市3，其中先诺特韦/利托那韦（先诺欣®）是国内首个且唯一从附条件批准转为常规批准的口服抗新冠药物4。截至2024年9月，先诺特韦/利托那韦和阿兹夫定、氢溴酸氘瑞米德韦、来瑞特韦均已纳入医保支付范围5，药物可及性得到进一步提升。
图1 七种口服抗新冠病毒小分子药物基本信息3-5
3CLpro 抑制剂：3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶抑制剂；RdRp 抑制剂：RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂
注：纳入医保信息来源于《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023 年）》
二、洞悉精髓——抗新冠病毒小分子
药物使用时机及疗效、安全性纵览
1
抗病毒治疗时机
已有明确的证据显示，感染后尽早使用抗病毒治疗有利于减少病毒传播和长新冠症状的持续。
奈玛特韦/利托那韦的2/3期EPIC-HR研究6结果显示，在校正基线病毒载量、地区、血清学状态后，于出现症状3天内服用奈玛特韦/利托那韦的受试者，其病毒载量较安慰剂组约降低86.5%（-0.868 log10 拷贝/mL），这意味着在出现COVID-19症状后3天内开始治疗对于疾病进展高风险的非住院患者是有效的。
莫诺拉韦的3期MOVe-OUT研究7结果显示，在出现症状或体征后5天内开始口服莫诺拉韦治疗，对有疾病进展高危的非住院、未接种疫苗的成年患者有效。
先诺特韦/利托那韦的2/3期临床研究8结果显示，与整体患者相比，在症状出现＜24小时、24-48小时内用药的患者亚组，获益更大，11种症状持续恢复时间更短，中位差值分别可达65.8小时、59.6小时；并且越早治疗，病毒载量下降越多，出现症状48小时内用药，在治疗第5天，病毒载量降低98.2%（-1.74 log10拷贝/mL）。
氢溴酸氘瑞米德韦的3期临床研究9显示，在出现症状后3天内开始治疗，与安慰剂相比，氢溴酸氘瑞米德韦显著缩短了持续临床症状缓解的时间。
来瑞特韦的3期临床研究10显示，在症状出现≤24小时内开始治疗，与安慰剂相比，患者达到持续临床恢复的中位时间有缩短的趋势。
阿泰特韦/利托那韦的2/3期临床研究11显示，在症状出现后的72小时内开始使用阿泰特韦/利托那韦治疗轻中型新冠病毒感染成人患者，相比安慰剂组，在症状恢复和病毒清除方面均表现出益处。
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疗效
当前抗新冠病毒小分子药物已经开展了大量研究，证实其在新冠病毒感染早期使用的疗效显著3。
2022年4月，《新英格兰医学杂志》发表了奈玛特韦/利托那韦的2/3期EPIC-HR试验结果 6，该研究纳入了2246例有症状的、未接种疫苗的、未住院的、疾病进展高危的成人COVID-19患者，随机分配其接受奈玛特韦/利托那韦（300mg/100mg，q12h）或等量安慰剂治疗5天。结果显示，与安慰剂相比，出现症状后3天或5天内接受治疗的患者在COVID-19相关住院和死亡风险分别降低88.9%和87.8%。但2024年的最新EPIC-SR研究结果显示，在已接种疫苗且存在疾病进展高危、或未接种疫苗且不存在危险因素的患者中，奈玛特韦/利托那韦在症状持续缓解等主要终点方面的疗效与安慰剂相比无显著差异12。
2023年3月，《医学前沿》发表了阿兹夫定的3期临床试验结果13，该研究纳入在巴西5个研究中心的312例COVID-19感染轻症成年患者， 随机分配接受阿兹夫定（5mg qd ）和 等量安慰剂治疗。研究结果显示，在给药后D3、D5和D7天时，阿兹夫定组的病毒载量相较于安慰机组显著降低（p<0.001）；同时，阿兹夫定还缩短了轻症患者的首次核酸转阴时间（阿兹夫定组5.55 天VS. 安慰剂组8.27天，p<0.001）及第二次转阴时间（阿兹夫定组 6.7 天VS. 安慰剂组为 9.40 天，p<0.001）。
2022年2月，《新英格兰医学杂志》发表了莫诺拉韦的3期MOVe-OUT试验结果7，该研究纳入1433例轻中型COVID-19的非住院成年患者，随机分配接受莫诺拉韦（800 mg bid）或等量安慰剂治疗。期中分析报告显示，截至第29天，莫诺拉韦组可降低未接种疫苗的高危人群的全因住院和（或）死亡发生率。
2024年1月，《新英格兰医学杂志》发表了先诺特韦/利托那韦的 2/3期临床试验结果8，该研究纳入1208例有症状且COVID-19阳性的轻中型成年中国患者，随机分配接受先诺特韦/利托那韦或安慰剂治疗（300mg/100mg bid，q12h）共5天。研究结果显示，该药物显著缩短11种症状持续恢复时间（7天 VS. 9天，中位差值达35.8小时[1.5天]），显著降低受试者的病毒载量，在治疗第5天时降幅达到97%（-1.51 log10拷贝/mL）；还可显著缩短呼吸系统症状的恢复时间，中位差为-41.4小时。
2024年2月，《柳叶刀-感染病学》发表了氢溴酸氘瑞米德韦的3期临床试验结果9，该研究纳入1369例轻中型新冠病毒感染成人患者，随机分配接受氢溴酸氘瑞米德韦（第1天0.6g q12h，第2-5天0.3g q12h）或安慰剂治疗5天。研究中期分析结果显示，与安慰剂相比，氢溴酸氘瑞米德韦治疗轻、中度COVID-19成人患者可显著缩短至持续临床症状消失时间，中位时间差达2天(10.9 vs 12.9天, p=0.0023)。在最终分析中，氢溴酸氘瑞米德韦组至持续临床症状缓解时间也显著缩短（p=0.0009）；并且截至第5天，氢溴酸氘瑞米德韦组患者的核酸转阴比例高于安慰剂组（41.6% vs 31.1%，p<0.0001），其病毒载量下降更快。
2023年12月，《eClinicalMedicine》发表了来瑞特韦的3期临床试验结果10，该研究纳入1359例轻中型新型冠状病毒感染成年患者，随机分配接受来瑞特韦（400 mg tid）或安慰剂治疗。研究结果显示，接受来瑞特韦治疗的患者首次达到持续恢复的中位时间较对照组缩短20.31h；此外，来瑞特韦在第4天显著降低病毒载量（-0.82 log10拷贝/mL）；且在第6天和第15天，来瑞特韦组患者的核酸检测阴性率高于安慰剂组；治疗1周后，来瑞特韦组的临床恢复率显著高于安慰剂组（20.88% vs 15.76%，p=0.014），且两周后差异更大（66.18% vs 58.32%，p=0.0029）。
2024年4月，《eClinicalMedicine》发表了阿泰特韦/利托那韦的2/3期临床试验结果11，该研究纳入1246例轻中型新型冠状病毒感染成年患者，随机分配接受阿泰特韦/利托那韦（150 mg/100 mg bid）和安慰剂治疗5天。研究结果显示，与安慰剂组相比，接受阿泰特韦/利托那韦治疗的患者至临床症状持续恢复的中位时间显著缩短（13.0天 vs. 15.0天，p=0.031）；在接受治疗的14天内，阿泰特韦/利托那韦组的病毒载量下降显著快于安慰剂组，且显著缩短了mITT总体人群、XBB亚组和非XBB亚组中核酸的转阴时间，分别缩短了3天、1天和4天。
3
重症高风险人群的疗效
新冠重症高风险人群主要包括老年人、有基础性疾病者、既往无相关疫苗接种史的人群等。经大量研究证实，抗新冠小分子药物在新冠病毒感染早期使用对于此类高风险人群同样可有效降低患者的病毒载量，改善其预后。
EPIC-HR研究6结果显示，奈玛特韦/利托那韦治疗可有效降低高风险人群住院及死亡风险，还可有效降低病毒载量。
MOVe-OUT研究7结果显示，针对非住院的新冠高风险成年患者，莫诺拉韦可降低其截至第29天的住院或死亡风险。但在已接种过疫苗的人群中，莫诺拉韦的治疗获益十分有限。有研究追踪了英国PANORAMIC临床试验中的2.6万名接种者，结果证实了在常规治疗基础上，联合莫诺拉韦并未降低高危成年已接种新冠患者的住院率和死亡率14。
先诺特韦/利托那韦的2/3期临床研究8中对重症高风险患者的亚组分析结果显示，其在治疗重症高风险患者中效果显著，具体表现为与11种常见临床症状的持续恢复时间更短，中位差值可达60.4小时。
氢溴酸氘瑞米德韦的3期临床研究9显示，无论患者是否存在进展为重症 COVID-19 的高危因素，其均显著缩短了轻至中度 COVID-19 患者至持续临床症状缓解和临床症状缓解的时间及其进展为重症COVID-19的风险。
来瑞特韦3期临床研究10的亚组分析显示，在具有发展为重症/危重症 COVID-19 风险因素的患者中，来瑞特韦显示出缩短持续临床症状中位时间的趋势，但差异无统计学意义。
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安全性
随着临床研究的深入探索，小分子抗病毒药物展现出了可信赖的安全性。其中，先诺特韦/利托那韦组与安慰剂组相比，不良事件主要为 1 级或 2 级，且未观察到严重不良事件，而安慰剂组有两例严重不良事件8；奈玛特韦/利托那韦的味觉障碍和腹泻的发生率略高于安慰剂 5；在阿兹夫定、莫诺拉韦、氢溴酸氘瑞米德韦、来瑞特韦、阿泰特韦/利托那韦等药物的研究中，治疗组不良事件发生率与安慰剂组相似7-11,13。
图2 抗新冠病毒小分子药物相关临床研究6-11,13
三、破局新径——抗病毒药物
降低长新冠、新冠相关住院及死亡发生率
长新冠多出现在轻症患者和重症患者中，并且在感染不同的SARS-CoV-2变异株后长新冠已成为普遍存在的临床症状15。因此，如何降低长新冠的发生率已成为一个亟待解决且至关重要的议题。
2024年7月发表于《临床微生物学和感染》的一项研究16，对PubMed、Medline、Web of Science和Embase数据库中截至2024年1月29日的相关文献进行了系统性回顾和meta分析。纳入标准包括COVID-19病史、使用抗病毒药物、皮质类固醇或单克隆抗体（mAbs）治疗的研究，研究类型包括随机对照试验（RCT）和观察性研究，且研究需提供至少30天随访的长新冠发病率数据。最终，25项研究被纳入meta分析，32项研究被纳入系统性综述。研究结果显示，新冠病毒感染急性期的抗病毒治疗（包括奈玛特韦/利托那韦、莫诺拉韦、瑞德西韦和法匹拉韦）可显著降低长新冠的发病率（p=0.0002），但皮质类固醇（p=0.1913）和mAbs治疗（p=0.8012）并未产生此类效果。亚组分析显示，抗病毒药物在老年人、男性、未接种疫苗者和非糖尿病人群中显示出更强的保护作用。此外，抗病毒药物有效降低了22种长新冠病毒感染症状中8种症状包括心悸、神经认知障碍、肝病、疲劳和不适、心律失常、呼吸困难、自主神经障碍和急性肾损伤的风险。该研究表明抗病毒药物治疗可降低长新冠的发病率，特别是在老年人、男性、未接种疫苗者和非糖尿病人群中。
综上，抗病毒治疗可提高COVID-19患者的病毒清除率，并显著降低患者的长新冠事件、住院及死亡风险17-21。
四、筑梦健康未来：抗新冠小分子药物
引领常态化防控新篇章
在对抗新冠的战役中，抗新冠病毒小分子药物是我们手中的重要利器，它们精准地作用于病毒生命周期的关键环节，不仅为急性病毒感染的治疗提供了最直接且毒性相对较小的选择，还极大地提升了患者的治疗效率和康复速度。其中，先诺欣®作为国内首个且唯一实现附条件批准转为常规批准的口服抗新冠病毒药物，在临床试验及实际应用中展现出了良好的安全性和有效性。
针对当前全球广泛关注的长新冠问题，已有前沿研究明确表明，及时的抗病毒治疗可以显著降低长新冠的发生率，降低COVID-19患者住院、死亡风险。在这一积极信号的指引下，包括抗病毒小分子药物在内的多种治疗手段正加速推进，持续深化研究。
面对新冠常态化的管理挑战，社会各界需继续加强合作，构建更加完善的防控体系，其包括加强疫苗接种覆盖率，提升公众健康素养，实施科学精准的新冠病毒感染防控措施，以及加速抗病毒药物的研发与应用。上述措施的“多管齐下”可确保我们在病毒变异等不确定因素面前，亦能拥有足够的应对能力和手段赢得这场“新冠持久战”！
专家简介
南京大学医学院附属鼓楼医院
李 婕 主任
南京大学医学院附属鼓楼医院 感染性疾病科行政主任
主任医师、教授、博士生导师，美国斯坦福大学、香港大学访问学者
江苏省双创人才、江苏特聘医学专家、江苏卫生创新团队领军人才
江苏省医学会感染病分会候任主任委员、江苏省医师协会感染医师分会副会长
中国研究型医院学会肝病专业委员会常委、中华医学会肝病学分会青年委员
承担4项国家自然科学基金以及省部级等课题共22项，获省部级科研奖励共5项
以第一作者/通讯作者在Lancet Gastroenterology & Hepatology，Hepatology、American Journal of Gastroenterology、 eClinicalMedici、Clinical Gastroenterology Hepatology，Protein&cell等杂志发表SCI论文70余篇，其中3篇入选ESI高被引。
主要研究方向：脂肪性肝病、病毒性肝炎的发病机制及临床诊疗
专家点评
当前，新冠病毒感染的阴霾依旧笼罩全球，“长新冠”现象对世界各国的社会、经济、生活多方面造成的“长尾效应”不容小觑，其作为新冠病毒感染持久影响的新焦点，正引起社会各界的广泛关注。在此背景下，小分子口服药物作为我国当前抗击新冠病毒的主力军，其重要性不言而喻，最新科研成果的揭示也显得尤为振奋人心——抗病毒治疗不仅能够有效应对COVID-19急性期的各种症状，更在降低患者的长新冠、住院及死亡发生率方面展现出显著潜力。这一发现揭示了早期抗病毒治疗与改善患者长期预后的内在联系，也为优化未来治疗策略、提供了宝贵的科学依据。此外，对于高风险群体而言，尽早适用恰当的抗病毒药物干预可帮助我们构建一道坚实的防线，以抵御长新冠、新型病毒变异株等不稳定因素对我国医疗体系造成的冲击。
随着科研领域的持续深耕与创新，我们有理由相信，新型治疗手段的发展在将极大的改变抗新冠病毒的治疗格局，使我们的视角将不仅局限于改善患者的预后上，更将致力于全面提升患者的生活品质。上述举措将为全球公共卫生体系注入新的活力，有效减轻社会的医疗与经济负担，并助力我们共同构筑起守护人类健康的坚固屏障！