【更强免疫，更长生存】|OS超40个月，卡瑞利珠单抗全程助力晚期肺腺癌患者获得高质量长生存
近年来，随着免疫治疗领域的蓬勃发展，晚期NSCLC患者的治疗前景迎来了前所未有的曙光。尤其国产免疫药物的大力发展更是丰富了我国肺癌患者的治疗方案选择，极大提高了药物经济性和可及性。2024年欧洲肺癌大会（ ELCC）上， CameL研究重磅公布了5年随访数据，结果令人鼓舞！卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC 患者5年OS率高达31.2%，这意味着，CameL研究中卡瑞利珠单抗联合化疗组中，近1/3的晚期非鳞NSCLC患者成功跨越了5年的生存门槛，极大提升了医生和患者对于该治疗方案的信心。
本期，我们诚挚地邀请了湖南省肿瘤医院的王展教授分享一例诊断为右肺腺癌（cT3N1M1c，IVb期）的患者的治疗经过，随后，将由湖南省肿瘤医院肺胃肠内科主任蒲兴祥教授进行病例点评。该患者面临着极为严峻的治疗挑战，在一线接受卡瑞利珠单抗联合化疗（卡铂+培美曲塞）治疗4周期后，治疗效果达到部分缓解，随后给予卡瑞利珠单抗联合化疗（培美曲塞）维持治疗20个月，一线无进展生存期（PFS）达24个月。后续患者在卡瑞利珠单抗联合化疗的基础上加用抗血管生成药治疗持续至今。截至末次随访日期，患者已经实现了超过40个月的OS。该患者所展现出的超长OS，不仅是对卡瑞利珠单抗有效性的有力证明，也为晚期NSCLC患者通过免疫治疗实现长期生存提供了宝贵的实例。
病例点评专家
蒲兴祥 教授
病例分享专家
王展 教授
湖南省肿瘤医院
肿瘤学博士
美国内布拉斯加州立大学医学中心国家公派联合培养博士
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会青年委员
湖南省老年医学会临床肿瘤分会青年委员
湖南省国际医学交流促进会精准放疗与人工智能专业委员会委员
美国科学促进协会 (American Association for the Advancement of Science, AAAS) 会员
主持并参与多项国家及省市自然科学基金项目，
并以第一作者及共同作者发表论文10余篇
病例资料
基本资料
基本信息：男性，52岁。
就诊时间：2021年2月初。
主诉：右侧胸背部疼痛3月余，发现肺部肿块1月余。
现病史：患者于2021年1月因右侧胸背部疼痛，痰中带血至双峰县人民医院就诊，完善CT提示右肺肿块，性质待定。于2021年2月初就诊于湘雅医院，行支纤镜：未见明显新生物；后未予重视。2021-04-04完善脊柱MRI：T2-4椎体水平右侧肋骨骨折破坏并局部软组织肿块；2021-04-08行CT：右肺尖肿块累及胸膜并右侧第四肋骨骨质破坏，右肺门、纵膈内淋巴结转移、右上肺动脉受累可能。
既往史、家族史：无特殊。
个人史：有吸烟史42年，1包/天，已戒烟10天。无饮酒史。
查体：PS评分1分，疼痛评分（NRS法）2分。全身浅表淋巴结无肿大，胸廓对称无畸形，双侧呼吸运动对称自如，双侧语颤对称无减弱，叩诊呈清音，右肺呼吸音稍低，余肺呼吸音清，未闻及干、湿罗音；脊柱无畸形，各棘间、椎旁无压痛。
辅助检查
胸腹盆腔CT(2021-04-08)：右肺尖肿块累及胸膜并右侧第四肋骨骨质破坏，考虑为恶性肿瘤：原发肺癌可能性大，右肺门、纵膈内淋巴结转移、右上肺动脉受累可能；双肺多发实性结节：性质待定。
全身骨显像（2021-04-09）：多处肋骨、右侧肱骨上段骨异常放射性浓集灶，考虑多处骨转移瘤。
基因检测（2021-05）：KRAS G12A突变，BRAF G596R突变，MSS PD-L1 ≥ 90%。
诊断
原发性支气管肺癌（右肺腺癌，cT3N1M1c IVb期）
一线治疗：免疫治疗+化疗
治疗方案：
1. 2021年5月7日~2021年7月24日，给予卡瑞利珠单抗 200mg +培美曲塞 800mg +卡铂 580mg治疗4个周期
2. 2021年7月于我院行头部局部放疗。放疗技术：SBRT；靶区范围：右侧放射冠脑转移瘤；处方剂量：3600cGy/3FX
疗效评估
1. 卡瑞利珠单抗联合化疗治疗4周期后，患者达到PR
2. 患者颅内病灶也达到了部分缓解
基线增强扫描脑内见多发环形强化灶，较大者直径约6mm。考虑多发脑转移灶。复查头部MR：右侧放射冠转移瘤较前缩小。
一线维持治疗
治疗方案：
1. 2021年8月18日~2023年4月7日，给予卡瑞利珠单抗 200mg +培美曲塞 800mg 维持治疗
2. 2021年9月行右肺病灶姑息VMAT放疗。靶区范围：右肺原发灶+纵隔4R+右侧肺门肿大淋巴结；处方剂量：PTV=4500cGy/15FX
疗效评估
治疗效果： 一线PFS达24个月
关节MR（2023-04-24）：患者诉于家中逐渐出现右侧肩关节疼痛，伴活动受限，无明显疼痛放射症状。完善右侧肩关节MR示：右肩冈上肌腱损伤，右肩关节少量积液。
软脑膜MR平扫+增强+功能成像（DWI）（2023-07-24）：肺癌疾病进展。患者复查，对比2022-11-17片：右侧放射冠直径约2mm之长T1长T2信号结节大致同前，T2flair边缘见小片状高信号，DWI未见明显异常高信号，增强无明显强化。增强扫描右侧额叶（11IM73）见一直径约3mm强化结节灶基本同前。右额叶新见一截面约为13mm×9mm稍长T1稍长T2信号结节灶，T2FLAIR、DWI呈高信号，增强扫描环状强化，瘤周见斑片状水肿带环绕。右额叶新发强化灶，考虑脑转移瘤。
二线治疗：免疫治疗+化疗
治疗方案：2023年8月22日~2024年1月18日，给予卡瑞利珠单抗200mg+培美曲塞800mg+抗血管生成药10mg d1-14治疗
疗效评估
治疗效果：PFS2已达10个月（截至2024年5月）
治疗小结
该患者是一名中年男性患者，因“右侧胸背部疼痛3月余，发现肺部肿块1月余”入院，并通过影像学等手段被诊断为原发性支气管肺癌（右肺腺癌，cT3N1M1c IVb期）。一线治疗给予患者免疫联合化疗的方案（卡瑞利珠单抗 200mg+培美曲塞 800mg+卡铂 580mg），4周期即达到PR。后续患者接受维持治疗（卡瑞利珠单抗 200mg+培美曲塞 800mg）。一线治疗PFS共维持了24个月。之后患者脑部局部进展后，加用抗血管生成药持续治疗至今。患者一共使用卡瑞利珠单抗治疗超34个月，期间病情稳定。OS超过40个月。
专家点评
Q1：该患者为一例IVb期右肺腺癌中年男性患者，伴有脑转移和骨转移。请您谈谈当时选择卡瑞利珠单抗联合化疗方案的考量因素有哪些？在接受4周期卡瑞利珠单抗联合化疗的治疗方案后即达到部分缓解（PR）。您认为卡瑞利珠单抗联合化疗在晚期肺癌一线治疗中疗效如何？
蒲兴祥教授：对于当前的病例，我们通常会先进行一系列基因检测，以筛查是否存在如EGFR、ALK、ROS1等驱动基因以及特定融合突变的情况。经过检测，该病例并未发现EGFR、ALK、ROS1等常见的驱动基因突变，因此属于驱动基因阴性类型，在这种类型的晚期肺癌的一线治疗中，免疫联合化疗已成为标准治疗方案。众多临床研究表明，与单纯化疗相比，加入免疫治疗能够显著延长患者的PFS，更重要的是，总OS也明显优于对照组，同时提高了患者的三年、四年乃至五年生存率。特别是在某些研究中，如CameL研究，部分患者的五年生存率甚至超过了30%，这意味着大约三分之一的晚期肺癌患者有可能生存超过五年并继续长期生存。基于上述考量，我们为该患者选择了免疫联合化疗治疗的方案，卡瑞利珠单抗作为一种PD-1抑制剂，能够通过阻断PD-1与PD-L1/PD-L2的结合，恢复T细胞对肿瘤细胞的免疫杀伤功能，从而在肿瘤免疫治疗中发挥重要作用。
在治疗实践中，该患者经过4周期的卡瑞利珠单抗联合化疗后，病情即达到PR，卡瑞利珠单抗作为首个在晚期非鳞和鳞状NSCLC一线治疗Ⅲ期临床研究中均取得PFS和OS双阳性结果的中国自主研发免疫检查点抑制剂1，这一显著疗效进一步验证了其不仅能够迅速改善患者的临床症状，还可能为后续治疗创造更多机会，延长患者的生存期。如今，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期肺癌为权威指南所推荐2。
Q2：本例患者接受卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗方案，展现出了显著的治疗效果，PFS达到了令人鼓舞的24个月。针对此方案在长期维持治疗中的潜在优势，您认为我们可以从哪几个方面深入分析？
蒲兴祥教授：首先，这位患者在真实世界中的疗效验证了临床研究中免疫联合化疗治疗的长期有效性。一方面，从机制层面分析，化疗与免疫治疗之间存在协同作用。另一方面，考虑到患者对于长期生存的高要求，我们对治疗方案的安全性管理和控制也极为重视。针对潜在的不良反应，我们强调及时识别、准确诊断和有效处理的重要性，以确保不良反应在可控范围内，同时最大化治疗方案的疗效。
此外，患者应定期进行复查，包括通过影像学和其他实验室检查，以全面评估肿瘤控制情况，并及时发现可能存在的隐匿性不良反应。
综上所述，对于追求长期疗效和生存质量的肿瘤患者来说，密切关注治疗过程中的安全性和疗效，以及定期进行复查，是确保疗效和患者生活质量的关键。
Q3：鉴于本例患者脑部病情进展，在原来的卡瑞利珠单抗联合化疗的方案基础上再联合抗血管生成药物治疗，目前患者持续生存获益，其OS已超40个月，且持续获益中。您当时选择这个免疫联合方案的原因是什么？您认为一线进展后免疫联合治疗还有哪些探索方向？
蒲兴祥教授：患者在长期接受治疗的过程中，我们强调了定期且规律的复查的重要性。首先，复查的目的是为了了解肿瘤的基本状况，包括其大小、形态等变化。其次，通过影像学检查，我们能够及时发现肿瘤是否有转移或复发的迹象，特别是关注是否有头颅部位的进展。对于脑转移或脑膜转移的这类情况，我们选择免疫联合抗血管生成药物。一方面，是考虑抗血管生成药物能够穿透血脑屏障，有效控制脑水肿，抑制肿瘤生长，另一方面是因为抗血管联合免疫治疗具有协同增效的作用。此外，一线进展后免疫联合治疗探索方向还可以包括免疫联合放疗以及新型免疫疗法，比如双特异性抗体、细胞疗法和新型检查点抑制剂。
总的来说，针对这位患者的治疗过程，我们注重了复查的及时性和准确性，根据病情变化灵活调整治疗方案，并充分利用了不同治疗手段之间的协同作用，以期达到最佳的治疗效果。
该病例反映了卡瑞利珠单抗治疗晚期肺癌具有良好的疗效和安全性。免疫治疗特有的“长拖尾效应”随时间推移进一步显现，患者OS已超40个月，这一数据标志着患者在实现5年生存率及迈向临床治愈的道路上前进了一大步，也代表着晚期肺癌治疗的慢病管理模式正从理想照进现实。
Q4：请您对这一病例进行概括性的点评与总结。
蒲兴祥教授：本例患者为右肺腺癌（cT3N1M1c，IVb期），伴有脑转移和骨转移，患者一线接受了4周期的卡瑞利珠单抗联合化疗方案，就达到了部分缓解状态，随后接受卡瑞利珠单抗联合化疗维持治疗直至疾病进展，一线PFS长达24个月。该患者二线治疗采用了卡瑞利珠单抗联合化疗及抗血管生成药治疗至今，二线PFS已超10个月。在这个过程中，我们对患者进行了密切的跟踪随访，并且加强了对不良反应的宣教和管理，患者保持了良好的生活质量。截至目前，本例患者OS已超40个月，患者长期生存获益显著。提示以卡瑞利珠单抗为基础的联合治疗方案不仅为肺癌患者带来更长生存获益，而且为患者在长期生存过程中带来了良好的生活质量。通过科学的选择和精细的管理，让患者能够延长生存期，同时保持良好的生活质量，这是我们从这个病例中获得的宝贵经验和启示。
参考文献
1. http://news.cn/health/20220401/da34efa4768f42f2a4b36900b8763f40/c.html
2. 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南-2024[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2024.