2020EAN大会速递丨SAkura研究：Satralizumab治疗前沿

导语：2020EAN大会速递，SAkura研究：Satralizumab治疗前沿。

专家点评

王佳伟 主任医师/教授 首都医科大学附属北京同仁医院

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）临床上多以严重的视神经炎和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎为特征表现，常于青壮年起病，女性居多，复发率及致残率高。NMOSD的治疗重点是急性期控制症状，维持期预防复发。免疫抑制治疗药物分为免疫抑制剂和生物制剂两大类，历年指南建议的治疗均为超说明书用药。最新研究已确立了几个新的药物靶标，新型治疗方法包括IL-6R定向治疗，B细胞定向治疗和补体定向治疗。

 

Satralizumab作为一种IL-6R受体阻断剂，旨在抑制IL-6信号转导。SAkura研究结果表明，无论是Satralizumab单药治疗或与免疫抑制基线治疗联用，均可显著降低NMOSD患者复发的风险。2020 EAN大会公布了Satralizumab的药效药代动力学数据。此项研究结合两项1期研究和两项3期研究，确定了成年人给药方案。已知IL-6R定向治疗可使血清sIL-6R水平适度升高。而Satralizumab在4周给药间隔内显著抑制了IL-6R，表现为sIL-6R水平显著、持续地升高。第0、2和4周，随后每隔四周服用120mg的剂量方案，NMOSD患者的sIL-6R浓度持续稳定，从而证实了Satralizumab的120mg Q4W维持方案是高效的。

 

有研究显示青少年NMOSD患者临床特征区别于成年患者，其复发率更高。此次大会还确认了青少年患者的治疗方案。研究结果显示，成年和青少年患者中血药浓度相似，药物靶点作用相似，且satralizumab降低了青少年NMOSD患者复发率，总体安全性良好，从而成年人的给药方案适用于青少年。最后大会根据SAkura研究结果，首次评估NMOSD患者的残疾程度和生活质量间的关系，同时也公布了Satralizumab的药物安全性和疗效数据。期待相关研究成果可以惠及广大NMOSD患者。

专家点评

黄德晖 主任医师/教授 中国人民解放军总医院(301医院) 

NMOSD为高复发、高致残性疾病，90%以上患者为多时相病程；约60%的患者在1年内复发，90%的患者在3年内复发，每次发作都伴随不可逆致残的风险，多数患者遗留有严重的视力障碍和/或肢体功能障碍、尿便障碍。

 

迄今为止，尚未开发出与NMOSD相关残疾程度和生活质量相关的特定量表。EDSS仅用于量化多发性硬化症患者。EQ-5D量表在NMOSD患者方面研究稀少且证据有效性有限，目前均未出现基于临床试验的数据。Michael Levy等人3结合了来自2项临床试验的EDSS和EQ-5D数据，以量化NMOSD患者残疾和生活质量间的关系。结果表明，NMOSD患者的残疾严重程度与生活质量紧密相关且一致。这对于NMOSD患者管理和沟通有着重大提示意义。传统的免疫抑制药物如甲氨蝶呤，吗替麦考酚酯不良反应显著，且效果有限。因此，选用安全性高，预防复发效果佳的药物是治疗趋势。目前国内治疗NMOSD的药物均为超说明书用药，还没有专门针对NMOSD的创新药，因此需要新一代的高效生物制剂来填补治疗的空白。2020年EAN大会公布的SAkura研究显示，Satralizumab在预防复发风险上具有临床获益，且能显示出良好的安全性与耐受性。此外大会公布的药代/药效动力学数据确定了成年患者和青少年患者的治疗方案。因此，Satralizumab有望成为NMOSD患者的福音，也为神经科医生提供了诊疗的新思路。

专家点评

张美妮 主任医师/教授 山西医科大学第一医院

在2020年EAN大会中，SAkura研究公布了关键性研究结果，Satralizumab的PK/PD数据，从而确定了成年患者120mg Q4W维持给药方案。青少年与成年人在PK/PD方面具有高度相似性，从而确定了成年人用药方案同样适用于青少年。此外， Levy等人首次将EDSS与生活质量评估量表 ED-5Q-3L应用于NMOSD患者并进行关系量化，最后结合Greenberg等人的药物安全性数据，得出以下结论：Satralizumab作为一种安全性良好的药物，有望通过降低NMOSD患者病情复发，从而减少残疾症状的发生，使得患者生活质量得以提升。

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，90%以上患者为多时相病程；约60%的患者在1年内复发，90%的患者在3年内复发，每次发作都伴随不可逆致残的风险[1]。

白细胞介素-6（IL-6）参与NMOSD的病理生理过程[2]，可作为治疗NMOSD的方向。Satralizumab是一种皮下注射的单克隆抗体，能结合并阻断IL-6受体（IL-6R）[3]，其作用持续时间和对IL-6R的亲和力是tocilizumab的四倍[4]。Satralizumab以循环抗体技术设计，与常规抗体相比延长了血清半衰期。它与IL-6R结合后不被降解，而是通过新生儿Fc受体（FcRn）循环回到血浆中，从而最大限度地持续抑制IL-6R信号传导[5]。

SAkura由两项临床三期，双盲对照试验组成（SAkuraSky和SAkuraStar），是Satralizumab用于NMOSD患者的研究项目。2020年EAN大会公布了SAkura的四项研究成果，分别为成人患者PK/PD研究结果，青少年患者PK/PD和药物安全性，NMOSD患者残疾程度和生活质量的量化关系，Satralizamab药物安全性结果。

Benjamin Greenberg等人[6]研究表明，无论是Satralizumab单药治疗，还是与基线IST联用，Satralizumab均可显著降低NMOSD患者复发的风险。

本次研究目的是确定NMOSD患者的高效便利的长期satralizumab给药方案。因此，纳入两项satralizumab的1期研究（SA-001JP和SA-105JP）和两项3期研究（SAkuraSky 和SAkuraStar），根据药代动力学（PK）和药物效应动力学（PD）数据总结最佳给药方案。血清IL-6和可溶性IL-6R（sIL-6R）水平随着抗IL-6R治疗而升高[7]，从而将IL-6和sIL-6R血清浓度水平设定为本次衡量satralizumab治疗效果的生物指标。

两项1期研究确定了satralizumab在健康志愿者体内的PK/PD特征。SA-001JP研究显示（图2），satralizumab使血清sIL-6R浓度升高，反映其与IL-6R的结合。其中用药剂量为120mg和240mg的患者的sIL-6R浓度升高程度相似，高于用药剂量为60mg的患者水平。SA-105JP研究结果显示，第0、2和4周服用120mg，后每四周服用120mg的剂量方案，可以使治疗期间RA患者的的sIL-6R浓度持续稳定。

随后的两项三期研究，确定了satralizumab在患者中的给药方案。如图3，Satralizumab剂量水平为120mg时，PK呈非线性，有效半衰期约30天。治疗期间，sIL-6R和IL-6水平的波动与satralizumab的浓度-时间进程平行,表明satralizumab与IL-6R的持续结合。以上证据支持每隔四周120mg的Satralizumab维持给药剂量方案。

青少年NMOSD患者的发病特征与成年患者有所差异，此次EAN大会进一步公布了青少年的给药方案和PK/PD数据。已知SAkura研究中纳入7名青少年患者，年龄范围12-17岁（satralizumab组, n=4;安慰剂组,n=3）。青少年患者评估数据包括复发情况（临床复发、PDR）、血清水通道蛋白4抗体（AQP4-IgG）、安全性终点、PK和PD标志物。药物靶点作用评价指标为satralizumab 对可溶性IL-6R（sIL-6R）和IL-6浓度影响。

成年和青少年患者中血药浓度相似，药物靶点作用相似。成年和青少年患者模型预测下的血药浓度具有相似的特性（图4）。成人和青少年患者的中位IL-6R结合率相似，在用药间隔期均维持在95%以上（表2）。成人和青少年患者的sIL-6R和IL-6水平无明显差异，表明两组靶标作用相似（图5）。

此外，Satralizumab在SAkuraSky中总体显现出良好的安全性，青少年对satralizumab安全性和耐受性与成年患者相似。治疗效果方面，4名接受satralizumab治疗的患者中有1人出现复发（PDR,n=1）；3名接受安慰剂治疗的患者全部出现复发（PDR，n=1；临床复发，n=2）。

综上，成人NMOSD患者Satralizumab的给药方案适用于青少年患者。Satralizumab具体治疗方案为第0、2和4周服用120mg，后每四周服用120mg。

Satralizumab具良好的安全性和耐受性。双盲期间，安慰剂组和Satralizumab组的AEs和严重AEs的总发生率相当（表3）。整个satralizumab治疗期间，AEs和严重AEs的发生率与双盲期一致，且并未随着给药时间的延长而增加（表4）。迄今为止，均无报告由satralizumab造成的死亡或过敏反应事件。

4.2  NMOSD患者的残疾严重程度与生活质量紧密相关且一致

迄今为止，尚未开发出与NMOSD相关残疾程度和生活质量相关的特定量表。EDSS先前用于量化多发性硬化症患者[8-9]，目前也用于评估NMOSD中的一般残疾和复发的严重程度情况[10-12]。EQ-5D量表已有NMOSD患者方面的应用研究，但还缺少基于临床试验数据的研究[13]。Michael Levy等人[14]结合了来自SAkura研究的2项临床试验的EDSS和EQ-5D数据，以量化NMOSD患者残疾和生活质量间的关系。

整个试验期间中度残疾患者比例最高（表5）。患者在基线期和此后的每隔24周完成EDSS和EQ-5D，其中共179名患者至少完成了一套EDSS和EQ-5D-3L问卷。基线期，21％的患者EDSS评分≥5（严重残疾），全试验期，患者比重最大的EDSS评分区间为3.0-3 .5（中度残疾：不影响走动行为）。

NMOSD患者的残疾严重程度与生活质量紧密相关且一致。EQ-5D-3L平均分随着EDSS评分的增加而降低（图6），且EDSS与EQ-5D-3L评分之间的关系在不同治疗组之间保持一致。

综上，Satralizumab作为一种安全性良好的药物，有望通过降低患者病情复发，从而减少残疾症状的发生，最后患者生活质量得以提升。

更多精彩内容请关注大会官网及梅斯医学EAN会议专区，长按识别下方二维码，进入EAN2020线上专区。

点击下方“阅读原文”了解更多