【2019 ASCO】破解HCC术后复发难题，中国智慧闪耀国际舞台

引言

要点概述

摘要e15657：

术后多部位采样用于精确检测肝细胞癌微血管侵犯[3]

作者：中山大学附属第一医院匡铭教授团队

Poster Session: online only

微血管侵犯(MVI)是肝细胞癌(HCC)复发的重要危险因素。我们的目的是探索采样点数量(NuSS)和采样位置与MVI阳性率之间的关系，并研究NuSS的截止值。

回顾性分析2010年5月至2017年2月收治的910例行肝切除术的组织标本保存完好的HCC患者。研究NuSS与MVI阳性率之间的关系。通过Chow检验和断点函数法确定不同因素的NuSS阈值，并对118例患者进行了前瞻性验证。在验证队列中，估算不同采样位置的MVI阳性率。

• MVI阳性率随NuSS增加而升高(P<0.001)。

• 肿瘤大小和数目是影响NuSS的两个因素。在1.0-3.0 cm、3.1-4.9 cm、≥5.0 cm的单发肿瘤和多发肿瘤中，检测MVI至少分别需要4、6、8、8个采样点。

• 验证队列中所有肿瘤亚组的MVI阳性率均显著高于训练队列中常规临床实践的MVI阳性率(46.7％ vs.20.6％，P = 0.048；44.4％ vs.24.4％，P = 0.025；73.3％ vs. 50.3％，P = 0.004；67.7％vs.45.4％，P = 0.026)。

• 肿瘤界面的MVI阳性率高于近端、远端癌旁及正常肝实质。

不同肿瘤大小和肿瘤数目的NuSS阈值不同，不同部位的NuSS采样分布不同，这为规范肝癌标本采集、准确诊断MVI提供了依据。

摘要摘要e15650：

微环境的转录特征及其对肝细胞癌术后预后的预测作用[4]

First Author: Kehe Chen, The People’s Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region Department of Oncology, Nanning, China

Poster Session: online only

肝细胞癌(HCC)是世界上最常见的致命癌症之一，由于其高复发率，预后较差。对于HCC患者，手术治疗是一种潜在的根治性治疗，但手术后的快速复发仍是一个难题。本研究旨在整合HCC微环境中不同免疫环境对患者预后的影响，为HCC复发提供分子预测线索。

对12例原发性肝癌患者进行RNA靶向测序。分析了395个免疫相关基因在福尔马林固定和石蜡包埋(FFPE)肿瘤标本中的表达情况。采用lima软件包分析不同预后患者的基因表达(DEGs)差异。采用基因组方差分析(GSVA)探讨与切除后复发相关的基因组富集。

• 两组组织标本中检测到15个DEGs(A组：术后1年内复发的患者; B组：术后2年以上未复发的患者)。抗原加工通路的富集可能与良好的预后相关(P <0.05)。

• A组HLA-A基因表达低于B组；A组IL23A、TP63、ALOX15B、BUB1、CXCR2、CCL20、CLEC4C、PTK7、MPO、IL1B、MMP9、GAGE2C、GAGE2A、GAGE2E、DMBT1、FOXM1基因表达高于B组。

• 此外，结合3个基因(TP63、IL23A和BUB1)可以区分术后1年内或2年后复发的患者。

• 联合诊断方程为：

  logit(Y = 1)= 0.073 +0.740 *(TP63)+ 0.589 *(IL23A)+0.959(BUB1)

  (最佳阈值：0.667，特异性：1，灵敏度：0.833)

研究结果表明，从FFPE样本中提取的免疫相关基因RNA-测序可以有效地描绘肿瘤免疫微环境的特异性景观，预测HCC的生存。3个基因的表达(TP63、IL23A和BUB1)可能与肝癌术后复发有关。

根据HCC术后复发的影响因素对其复发进行准确预测是实施精准干预的前提和基础[2]。目前研究认为影响HCC术后复发因素有多种，主要包括肿瘤临床病理特征、分子生物学特性、肝病背景以及肿瘤微环境和宿主免疫状态等[2]。其中，微血管侵犯是HCC复发的的主要危险因素之一。但是目前对MVI的早期诊断尚没有确切的方法，多种方法尚处于探索阶段[5]。在本次ASCO 2019大会上，中山大学附属第一医院匡铭教授团队【摘要e15657】通过对910例HCC手术患者进行回顾性分析和对118例患者进行前瞻性验证发现：多部位采样可以精确预测微血管侵犯。这一创造性的发现为早期预测MVI提供了崭新的思路。另外，近年的研究已证实肿瘤微环境也是影响HCC转移和预后的重要方面[2]。来自广西壮族自治区人民医院的研究团队【摘要e15650】从分子水平上探讨了HCC微环境中不同免疫环境对患者预后的影响，为HCC复发提供了分子预测线索：RNA-seq可以用于预测HCC患者生存，而TP63、IL23A和BUB1基因表达可能与肝癌术后复发有关。随着依据肿瘤临床分期、相关分子标志物、多分子预测模型的不断涌现，相信对HCC复发风险进行精确评估、识别及预测将不再遥不可及。

摘要e14707：

肝细胞癌合并微血管侵犯患者术后应用索拉非尼的倾向评分匹配分析[8,9]

作者：第二军医大学东方肝胆外科医院程树群教授团队

Poster Session: online only

肝细胞癌(HCC)合并微血管侵犯(MVI)患者术后辅助治疗的需求尚未得到满足，MVI与根治性切除后早期复发有关。本研究旨在探讨在R0肝切除术(LR)后对MVI患者进行索拉非尼术后辅助治疗的作用。

回顾性分析2009年1月至2016年12月在东方肝胆外科医院接受R0 LR且病理证实MVI的连续HCC患者。LR +索拉非尼组(n = 581)患者在R0 LR后1周接受口服索拉非尼(400 mg / d)治疗，而LR组(n = 147)的患者仅接受R0 LR。进行倾向性评分匹配(PSM)以平衡两组之间的基线特征。随访评估总生存期(OS)和无复发生存期(RFS)，并进行多变量Cox回归分析。

• PSM后，每组有113例患者入组。LR +索拉非尼组中位OS、中位RFS分别为43.3个月、32.0个月，均显著优于LR组(34.9个月、15.0个月)，两组比较差异有统计学意义(P=0.007、P=0.001)。两组患者1年、3年、5年总生存率和无复发生存率比较见图1。

• 多变量Cox回归分析显示R0 LR术后索拉非尼治疗与更好的OS和PFS有关(P <0.001)。

• 亚组分析中，观察到类似的生存获益。

与单独LR相比，LR联合索拉非尼治疗伴有微血管侵犯的HCC患者可以获得更好的生存结局。

摘要摘要e15660：

肿瘤大小及位置对初次肝切除后复发性孤立性小肝细胞癌(≤3.0 cm)治疗选择的影响[6]

作者：中山大学附属第一医院匡铭教授团队

Poster Session: online only

鉴于肿瘤大小及位置能够影响治疗方案选择，我们对肝切除术后复发性孤立性肝细胞癌患者的最佳治疗方案进行了探究，以比较射频消融(RFA)和重复肝切除术疗法对该类患者治疗结局的差异。

自2009年1月至2016年12月，在三个三级转诊中心入组经肝切除术后进而接受RFA或重复肝切除术治疗的630例孤立性小肝细胞癌(≤3.0cm)患者。根据肿瘤大小(≤2.0cm或> 2.0cm)将患者分为四组，并在这四组中比较经RFA或重复肝切除术治疗的患者总生存期(OS)和无复发生存(RFS)率。

• 对于中心rHCC≤2.0cm的患者，RFA后5年OS和RFS率显著高于重复肝切除术后(69.9％ vs 53.1％，P = 0.001; 56.2％ vs 42.6％，P = 0.038)；

• 对于中心rHCC> 2.0cm的患者，RFA组和重复肝切除术组的5年OS和RFS率无显著差异(55.9% vs 48.2%, P= 0.080; 27.0% vs 19.2%, P= 0.103)；

• 对于外周肿瘤≤2.0cm的患者，重复肝切除术后5年的OS和RFS率显著高于RFA后的数据(58.8％ vs 47.7％，P = 0.001; 45.2％ vs 25.6％，P = 0.001)；

• 对于外周肿瘤>2.0cm的患者，重复肝切除术后5年的OS和RFS率显著高于RFA后(62.6％ vs 45.4％，P = 0.001; 44.7％ vs 21.1％，P = 0.010)。

• 重复肝切除术组患者的并发症多于RFA组，尤其是对于中心肿瘤而言。

RFA可能是≤2.0cm的中心型rHCC患者的最佳治疗方法；对于外周肿瘤患者，应推荐重复肝切除术。

摘要摘要1510：

随机对照试验：抗病毒治疗可减少低HBV-DNA水平HCC患者术后复发[7]

作者：上海东方肝胆外科医院周伟平教授团队

Displayed in Poster Session (Board #4), Mon, 1:15 PM-4:15 PM,

Discussed in Poster Discussion Session, Mon, 4:30 PM-6:00 PM

尽管抗病毒治疗已被证实可以减少术前高HBV-DNA水平的乙型肝炎病毒(HBV)相关性肝细胞癌(HCC)患者的HCC复发，但尚不清楚抗病毒治疗是否能够减少术前低HBV-DNA水平的HCC患者的复发。

在这项随机对照试验中，200例接受治愈性肝切除术的低HBV-DNA水平的HCC患者被随机分配到抗病毒治疗组和无抗病毒治疗对照组。主要终点是无复发生存期。该研究于2015年3月31日进行了审查，当时所有存活患者的最低随访时间为60个月。在意向治疗的基础上进行结果分析。

• 两组之间的临床、实验室和肿瘤基线特征相似。

• 抗病毒组的无复发生存率和总生存率均显著优于对照组(P = 0.016，P = 0.004)。(见图)

• 在调整Cox模型中的预后因素后，抗病毒治疗的复发和死亡的相对风险为0.601(95 % CI 0.409-0.884，P = 0.010)和0.509(95％ CI 0.333-0.778，P = 0.002)。

• 抗病毒治疗是晚期肿瘤复发的独立保护因素(HR 0.316，95％CI 0.157-0.637，P=0.001)，但不是早期肿瘤复发的独立保护因素(HR 0.782，95％CI 0.493-1.240，P=0.296)。

对于术前低HBV-DNA水平患者，抗病毒治疗可显著降低R0肝切除术后的HCC复发率。

针对HCC术后复发，临床尝试应用多种治疗干预措施，然而目前只有少数治疗方法经临床随机对照试验证实有效[2]。在本次ASCO大会上，东方肝胆外科医院程树群教授团队【摘要e14707】通过对728例伴MVI的HCC患者分析证实了术后服用索拉非尼治疗的患者总生存期和无复发生存期显著更优。这项研究在全球范围内样本量最大，通过严密论证首次证实分子靶向药物可降低MVI阳性HCC患者R0切除术后的复发率。这一大样本研究为优化HCC治疗及指导临床决策提供了参考。

据报道肝癌切除术后复发再次手术切除的机会只有30％左右，再次手术本身存在一定局限性[10]。由于缺少较为一致的共识，各中心对复发性HCC的治疗选择存在一些差异，而对于复发性小肝癌选择再次手术切除或消融治疗尚缺乏高级别证据[10]。本届ASCO大会上，中山大学附属第一医院匡铭教授团队通过对630例患者的回顾性分析【摘要e15660】发现：中心rHCC≤2.0cm患者更适合RFA，而外周肿瘤患者更适合行重复肝切除术。这一研究成果为复发性小肝癌的个体化治疗提供了证据支持。射频消融适用范围相对较广，不受患者心肺功能、肝功状况、肿瘤位置等限制，也具有创伤小、患者痛苦少、住院时间短及费用低等优势。

在我国，HCC患者大多数都存在肝炎、肝硬化和功能异常等基础肝病[11]。现已证实HBV 相关 HCC患者的HBV DNA载量与肿瘤复发直接相关，并且已有多项研究表明[12-13]，较高的HBV DNA水平及未进行抗病毒治疗是肿瘤术后复发的重要危险因素，而抗病毒治疗可改善肝切除术后的预后。然而，对于低HBV DNA水平的HCC患者的抗病毒治疗尚不明确。鉴于此，上海东方肝胆外科医院周伟平教授团队【摘要1510】通过随机对照试验证实了对术前低HBV-DNA水平患者进行抗病毒治疗可显著改善患者生存。这一研究结果为抗病毒治疗减少HCC术后复发提供了新的证据，有望进一步优化CSCO指南倡导的HCC抗病毒策略。