当前最有潜力新冠疫苗TOP 5

原创 DY 梅斯医学

导语：疫苗们怎么样了？

摄图网

据世界卫生组织称，目前全球正在进行120多项疫苗研发工作，以阻止新冠肺炎大流行。哪种疫苗最有可能奏效？又需要多长时间？目前最有希望的前5名可能分别为：陈薇院士牵头研发的腺病毒疫苗、牛津大学腺病毒疫苗、美国Moderna公司mRNA疫苗、中国科学院武汉病毒研究所灭活病毒疫苗、美国Inovio公司DNA疫苗。

热门的腺病毒疫苗

腺病毒通常会引起普通感冒等轻度感染，其成分十分适合做疫苗载体。将新冠病毒尖峰蛋白基因插入腺病毒载体中，便会形成重组腺病毒。作为疫苗注射入人体后，可帮助人体识别新冠病毒，从而起到保护作用。

这是一项新技术，尽管关于HIV、流感、埃博拉和疟疾的腺病毒疫苗正在进行临床试验，但目前还没有任何一款真正成功应用于临床。

目前最引人注目的相关成果是已经完成1期试验的中国Ad5-nCoV腺病毒载体疫苗和牛津大学的ChAdOx1 nCoV-19疫苗。

No.1，中国腺病毒疫苗磕磕绊绊中领跑全球

陈薇团队5月22日在《柳叶刀》上发布的论文中报告了Ad5-nCoV疫苗阳性结果，这是世界上第一个经过同行评议后报告的完整1期新冠疫苗临床试验结果。

DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31208-3

研究显示，108名健康成年人全部显示出对腺病毒载体疫苗的免疫反应。但尚有不完美之处，即诱导中和抗体能力水平不高，试验显示在接种后28天，低剂量组产生的抗体滴度平均值为14.5，中剂量组为16.2，高剂量组也只有34，均未达到最低指标——40，而理想疫苗诱导的抗体水平一般要达到1000左右。

这是由于腺病毒已经在人群中广泛存在，因此试验中已经感染过腺病毒的一些人免疫反应受到抑制。目前的解决思路可借鉴埃博拉疫苗方案，即采取异源初免-加强策略，就是通过分别注射不同种类的疫苗建立初免和增强免疫。目前其2期试验正在武汉500位成年人中进行，为期6个月。

No.2，牛津大学候选腺病毒疫苗位居第二，但刚刚吸引BARDA 10亿美元“赌注”

牛津团队在5月13日预发表的文章显示，ChAdOx1可以阻止恒河猴感染新冠病毒后发展为肺炎。好消息是疫苗可以阻止病发，但需要划重点——受试动物依旧会被感染，从接种过疫苗和未接种疫苗的动物样本中提取的鼻拭子显示出相同数量的病毒。这意味着在理论上，接种过疫苗的人即使没有出现实际疾病症状，但仍可能会被传染。

doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.13.093195

尽管如此，把新冠肺炎“变为”普通感冒，也将是一个巨大进步。且该疫苗设计采用的黑猩猩腺病毒载体从未感染过人类，所以在免疫抑制和副作用方面会有优势。目前其在英国超过1000人的1期试验正在进行中。牛津大学已与全球制药公司阿斯利康合作，并于5月21日宣布达成协议，将生产4亿剂疫苗。美国生物医学高级研究与开发局（BARDA）亦向该项目投入10亿美元资金，预备进行涉及3万名参与者的3期试验。

另外，强生公司正在研发的AdVac转基因人类腺病毒疫苗、默克公司的减毒活体麻疹疫苗也值得关注。

病毒载体疫苗的缺点还在于采用的是活病毒，即使经过减毒处理，在免疫力低下的人身上也会有风险。

廉价快速的mRNA疫苗

mRNA疫苗通过将取自新冠病毒基因组的RNA序列注射到人体，跳过实验室生产蛋白质的过程，直接在人体内产生所需的病毒蛋白，刺激免疫反应，阻止新冠感染。其优势是造价更低、生产更快，因此带来了更多可能性。

No.3，Moderna公司的mRNA疫苗最早进行人体试验，未来结果能否经受住万众期待？

Moderna公司在mRNA疫苗领域处于领先地位，它是于3月16日第一个注射到志愿者体内的疫苗。

5月18日Moderna公司宣布疫苗在1期试验中的8名志愿者中产生中和抗体，刺激了免疫反应，然而数据并不完整，也没有在期刊上发表相关结果。

https://investors.modernatx.com/node/8986/pdf

CureVac公司也于5月14日宣布其主导研发的候选mRNA疫苗临床前试验结果呈阳性，并计划于6月开始在人类志愿者中进行2/3期临床试验。BioNTech公司5月5日宣布，其mRNA候选疫苗BNT162的首批剂量1/2期研究也已在美国和德国开始。

进行mRNA疫苗研发的团队还包括伦敦帝国理工学院团队，复旦大学、上海交大和RNACure生物制药公司的联合团队。

此前尚无mRNA疫苗使用经验，所以失败风险很大。Moderna的mRNA疫苗导致部分志愿者出现疼痛、恶心和高烧等不良反应，可能在一定程度上打击人们的热情。

传统灭活病毒疫苗

灭活病毒疫苗是最传统的疫苗，已有几十年的应用经验。其通过给人注射灭活病毒刺激免疫系统产生抗体。病毒由于在注射前就被杀死或者被充分削弱毒力，无法引起严重感染，如流感疫苗。

No.4，路遥知马力——中国科学院武汉病毒研究所灭活病毒疫苗也许能经受考验

在新冠灭活病毒疫苗领域，我国又一次走在了前列。中国科学院武汉病毒研究所与多家机构合作，通过从新冠患者中分离出新冠病毒样本，在细胞系中培养病毒，然后用化学药剂灭活，设计出了一种疫苗，命名为PiCoVacc。其最新研究成果于5月6日发表在Science上，文章指出候选疫苗在小鼠、大鼠和非人灵长类动物中成功诱导了新冠病毒特异性中和抗体。目前正在进行纳入744名志愿者的1/2期临床试验，预计8月份会有首批结果。

DOI: 10.1126/science.abc1932

另外还有一个国际团队采用了不同方法——使用抗结核卡介疫苗（一种灭活细菌）。该疫苗已经被证明对其他呼吸道疾病有保护作用，所以希望它也对新冠有效。

DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31025-4

由于卡介疫苗已有几十年安全使用历史，所以其新冠试验直接进入3期。目前在澳大利亚正由默多克儿童研究所（Murdoch Children's Research Institute）对10000名一线医务工作者进行试验，而在荷兰还有一个纳入约1500名医务工作者的试验。

但传统灭活病毒疫苗开发过程漫长而艰辛，因此在全球范围内推广最慢。

DNA疫苗

该技术涉及将圆形DNA片段质粒注入人体细胞中，由细胞表达病毒蛋白后，帮助免疫系统抵御新冠病毒攻击。和mRNA疫苗一样，DNA疫苗也属于新技术，没有经验可以借鉴。

No.5，Inovio公司的DNA疫苗希望并不渺茫

DNA疫苗最主要的开发者是Inovio公司。5月20日，其在Nature Communications上发表了候选DNA疫苗INO-4800的试验结果显示，疫苗在小鼠和豚鼠中表现出强健的中和抗体及T细胞反应，引发人们对DNA疫苗的期待。

https://doi.org/10.1038/s41467-020-16505-0

目前该疫苗已经在美国进入1期人体试验，共有40名志愿者参与，预计6月下旬会有结果。同时Inovio计划在今年夏天进行一项大型随机2/3期临床试验。

另外哈佛大学医学院团队也在研究新冠DNA候选疫苗。其5月20日发表在Science上的一篇论文中宣称，表达不同形式尖峰蛋白的新冠DNA候选疫苗可成功免疫猕猴。

DOI: 10.1126/science.abc6284

这进一步增加了人们对DNA疫苗的信心。但就像mRNA一样，DNA疫苗是否能真正起作用无法预判。

重组蛋白疫苗

这是另一种传统疫苗：将编码病原体的最有效抗原成分（尖峰蛋白）的基因进行体外重组后表达蛋白，然后制成疫苗。这种方法已成功应用于HPV疫苗等。类似病毒的颗粒还可以在植物中产生。

赛诺菲公司正在将其早期研发SARS疫苗积累的经验进一步应用在新冠疫苗中。赛诺菲表示，其候选疫苗预计将于2020年下半年进入临床试验，并在2021年下半年上市。如果mRNA和DNA疫苗成为“哑弹”，它或许可以成为后备疫苗。

匹兹堡大学团队也在使用这种方法，并在三月中旬发表了第一篇经同行评议的新冠疫苗论文。论文指出，其微针疫苗在小鼠体实验中诱发了强烈的抗原特异性抗体反应。但目前其1期人体试验还未开始。

https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.102743

Novavax公司研发出一种方法，将新冠病毒的尖峰蛋白包装成纳米颗粒，以更好地模仿病毒，增强免疫反应。目前该项目已获得疫情防备联盟（CEPI）总计3.88亿美元的投资，用于推进其候选疫苗NVX-CoV2373的临床开发。其1期试验已于5月26日在澳大利亚的131名志愿者中进行，预计7月份会有结果。如果方案可行，其可能在2020年底前提供1亿剂疫苗，2021年提供10亿剂。

另外，加拿大Medicago公司在病毒基因组公布后仅20天就开始生产冠状病毒类似颗粒，这种颗粒可以在烟草野生亲缘植物Nicotiana benthamiana的叶子中表达。5月14日，Medicago公司也宣布了其候选疫苗小鼠实验的积极结果，并计划在夏季开始人体试验。

https://media.medicago.com/webfolder_download/18976bca98bb32b23734fc6f7a85bd9d/2020-05-14-animal-trials-en/4c633d404c108007544f0c2785cae8b1745273c9/2020-05-14-animal-trials-en.pdf

但是与直接培育病毒一样，培育大量病毒蛋白也需要时间，同时若想扩大到数十亿剂量的生产规模，与mRNA/DNA疫苗相比，需要的时间要长得多。

目前各种疫苗研发未来仍存多种变数，谁是真正的疫情“解药”，尚需观望。但自新冠暴发流行以来，疫苗研发取得的成绩已是史无前例。

来源：梅斯医学

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