三氧化二砷在系统性硬化症小鼠模型中显示疗效

系统性硬化症（Systemic sclerosis, SSc）是一种罕见且无法治愈的结缔组织疾病，以微血管损伤、广泛免疫异常、皮肤和内脏纤维化为特征，其中间质性肺疾病和肺动脉高压等肺部并发症是主要死亡原因。

SSc的发病机制复杂，目前尚未完全了解，研究表明免疫功能障碍是该疾病的关键组成部分之一。疾病纤维化过程被认为是由于慢性组织损伤引起的炎症反应，细胞外基质沉积增强，自然吸收不能完全补偿所致。

既往研究开发了几种诱导SSc的小鼠模型，但都没有完全包含SSc的所有特征，未表现出在人类中观察到的特定肺组织和肺血管损伤。一种新的Fra2转基因小鼠(Fra2^TG)模型，过度表达由Fosl2编码的AP-1转录因子Fra2，导致自发性全身炎症和纤维化的发展，且主要发生在肺和皮肤。在肺部，Fra2的过度表达导致呈年龄依赖性增加的血管周围和支气管周围炎症、严重纤维化和过早死亡。

三氧化二砷(ATO; As2O3)已被批准用于治疗急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)，其对白血病细胞有直接的促凋亡作用，并在APL治疗中降低Treg细胞的数量和功能。

在临床前SSc模型中，ATO已证明其能够减轻硬皮性GVHD和次氯酸诱导的SSc的临床症状。其作用是通过消耗谷胱甘肽和产生过量H₂O₂介导的，H₂O₂杀死了活化的CD4(+) T细胞和浆细胞样树突状细胞(pDCs)。ATO还能降低血管损伤、TH2细胞因子和自身抗体。

国外研究团队为研究ATO对Fra2^TG小鼠的影响，以了解与SSc相关的肺部表现作用。通过组织评分和细胞浸润测定，评价ATO对Fra2^TG小鼠的作用。用生化测量胶原蛋白含量、二次谐波生成测量纤维性胶原蛋白和CT成像来评估肺部纤维化变化，并通过测量右心室收缩压和血管重构来确定心血管效应，利用流式细胞术和测序技术分析肺细胞浸润情况来研究ATO的作用机制。

研究结果显示ATO治疗后小鼠Ashcroft组织学评分较对照组明显降低33%。其他关于纤维化标志物的研究显示，各种纤维化指标有降低的趋势，但差异没有达到显著性。

进一步的心血管研究显示ATO的有益作用，与未治疗的Fra2^TG小鼠相比，ATO治疗组右心室收缩压和内侧壁厚度降低，肺远端肌肉化动脉数量显著减少。此外，病变肺部炎症细胞浸润也明显减少。

与PBS组的Fra2^TG小鼠相比，观察到ATO处理的Fra2^TG小鼠肺中CD4+和T效应记忆细胞的频率降低，CD4+T幼稚细胞的百分比增加。RNA-seq分析显示，ATO处理的小鼠肺部与免疫活性和炎症相关的生物通路下调，如T细胞活化、白细胞活化调节、白细胞粘附和淋巴细胞活化调节。

ATO治疗SSc具有临床意义，使用Fra2^TG小鼠模型进行治疗，研究观察到显著的肺组织学变化，各种纤维化因子呈减少趋势，血管重塑明显减少。

参考文献：

Cauvet A, Decellas A, Guignabert C, Rongvaux-Gaïda D, Thuillet R, Ottaviani M, Tu L, Rieger F, Avouac J, Allanore Y. Arsenic trioxide demonstrates efficacy in a mouse model of preclinical systemic sclerosis. Arthritis Res Ther. 2023 Sep 12;25(1):167. doi: 10.1186/s13075-023-03143-2. PMID: 37700377; PMCID: PMC10496169.