【更强免疫，更长生存】|卡瑞利珠单抗助力晚期肺腺癌合并肾上腺转移患者持久获益
肺腺癌作为常见的肺癌类型，治疗策略不断精进。近年来，化疗联合免疫治疗已成为晚期肺腺癌治疗的重要手段。国产免疫药物的快速进步不仅拓宽了我国肺癌患者的治疗选择，也显著提升了治疗的经济性和可及性。CameL研究III期研究5年结果已于2024年10月公开发表于在Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志上（IF=10.3）（DOI:10.1136/jitc-2024-009240）。这是首个公布免疫联合化疗在中国NSCLC人群5年生存率的III期临床研究，数据显示：卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌5年OS率达31.2%（vs化疗组19.3%），约1/3患者生存突破5年，实现临床治愈！完成２年卡瑞利珠单抗治疗的患者，５年OS率达84.3%，意味着这部分患者超过八成可能达到临床治愈! 更值得一提的是，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的CameL-sq研究，将在明年3月的ELCC大会上公布其5年OS数据，敬请期待！届时，卡瑞利珠单抗将为更多肺癌患者带来长生存的希望！本文通过一例71岁男性肺腺癌患者的病例，探讨化疗与免疫治疗联合应用的疗效及其在临床实践中的转归和思考。
该病例由锦州医科大学附属第一医院肿瘤内科三病区佟欣教授分享。患者经胸部CT及病理检查诊断为左肺上叶腺癌cTxNxM1 IV期，双肺继发恶性肿瘤，双侧肾上腺继发恶性肿瘤，基因检测结果提示驱动基因阴性。使用培美曲塞+卡铂联合卡瑞利珠单抗治疗6周期后，疗效评估获得PR，肾上腺病灶稳定。继续接受卡瑞利珠单抗维持治疗（截止2024.11.8，共55周期），患者仍维持获益，肾上腺转移病灶控制良好，整体病情稳定，充分展示了化疗联合免疫治疗在晚期肺腺癌治疗中的潜力。
病例点评专家
王政华 教授
锦州医科大学附属第一医院 肿瘤内科
主任医师
中国老年保健学会胃肠肿瘤分会常务委员
辽宁省免疫学会免疫药学分会第一届委员会副主任委员
辽宁省生命科学学会胃肠肿瘤分会副主任委员
辽宁省细胞生物学会肺癌细胞靶向和免疫治疗专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤热疗专业委员会学术委员
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究青委会青年委员
辽宁省抗癌协会老年肿瘤专业委员会常务委员
辽宁省免疫学会第一届肿瘤免疫专业委员会常务委员
病例分享专家
佟欣
锦州医科大学附属第一医院 肿瘤内科
主治医师
辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准医疗与大数据管理专业委员会肺癌学组理事
辽宁省细胞生物学学会遗传性肿瘤细胞学专业委员会理事
病例资料
基本情况
患者陈某，男性，71岁
主诉：
因声音嘶哑1月余，发现肺占位1天入院。
既往史：
患者既往体质良好，否认有高血压、心脏病、糖尿病等慢性病史，无食物及药物过敏史。
个人史：
无吸烟、饮酒史。
家族史：
否认有家族性遗传病、精神病或类似病史。
入院初步检查：
患者体格检查一般状态可，ECOG PS评分0分。辅助检查显示，CEA水平为226.74ng/ml，细胞角蛋白19片段为6.01 ng/ml（正常值＜2.80）。喉镜检查发现反流性咽喉炎、左侧声带麻痹，咽部囊肿。肺CT显示左肺上叶占位，考虑恶性肿瘤可能，双肺小结节，随诊。左侧部分支气管扩张。左膈面抬高，膈疝可能；左肺膨胀不全。
患者经左肺穿刺取病理检查，结果提示符合腺癌。免疫组化结果：CK7（+），NapsinA（+），TTF-1（+），P40（-），CD56（-），CgA（-），Syn（-），Ki67阳性率约30%。基因检测结果显示ALK、ROS1、RET、EGFR、KRAS、BRAF、NRAS、HER2、PIK3CA、MET基因均为阴性。
诊断
1. 左肺上叶腺癌cTxNxM1 IV期；
2. 双肺继发恶性肿瘤；
3. 双侧肾上腺继发恶性肿瘤。
一线治疗方案：
培美曲塞0.8g+卡铂500mg +卡瑞利珠单抗200mg，每21天一次，共6次。
疗效评估
患者自2021年7月21日开始治疗，分别于治疗2周期、4周期和6周期后行胸及全腹增强CT复查，肺部病灶评效为PR（部分缓解），肾上腺病灶评效为SD（稳定）。肿瘤标记物CEA水平从226降至15，显示治疗有效。
图5. 基线及治疗2周期、4周期和6周期后行胸及全腹增强CT检查肺部病灶
C2（2021.09.18）胸及全腹增强CT：左肺上叶MT，肿块较前片（2021-6-9肺平扫）略减小，双肺小结节，随诊复查；双侧肾上腺增粗
C4（2021.10.21）胸及全腹增强CT：左肺上叶MT，肿块较前片减小，双肺小结节，较前大致相仿，双侧肾上腺增粗，较前相仿；
C6（2021.12.16）胸及全腹增强CT：左肺上叶MT，肿块较前片略减小，双肺小结节，较前大致相仿，双侧肾上腺增粗，较前相仿；
治疗6周期后，肺部病灶评效为PR。
图6. 基线及治疗2周期、4周期和6周期后，肾上腺病灶评效SD-。
图7. 生物标志物自基线至治疗6周期的改变
维持治疗
2021.12.17，开始给予卡瑞利珠单抗200mg q21d 维持治疗；
2023.12.15，卡瑞利珠单抗200mg q30d维持治疗至今，最近一次用药日期为2024年11月8日。
治疗过程中，患者对治疗反应良好，肿瘤标记物水平显著下降，病灶稳定。治疗期间，患者出现轻度毛细血管增生症及甲状腺功能减低，给予对症治疗。
图10. 生物标志物自基线至治疗48周期的改变
治疗小结
1. 肺腺癌（IV期）驱动基因阴性，卡瑞利珠单抗联合培美曲塞+卡铂治疗6周期，肺部病灶获得PR，肾上腺转移灶病情控制稳定。
2. 6周期后使用单药卡瑞利珠单抗维持治疗已达46周期，肺部病灶及肾上腺转移灶持续获益。
3. 该方案整体安全性良好。治疗期间，患者出现轻度毛细血管增生症及甲状腺功能减低，给予对症治疗。
治疗经过图：
专家点评
Q1：王教授您好，该患者为一例左肺上叶腺癌及肾上腺转移（cTxNxM1 IV期）驱动基因阴性男性患者，经卡瑞利珠单抗联合化疗6周期后，单药卡瑞利珠单抗维持治疗后获得PR。目前患者经免疫维持治疗55周期，超过两年半的时间，是否可考虑停药？
王政华教授：对于驱动基因阴性的晚期肺癌患者而言，采用免疫联合化疗后已达到非常长时间的缓解和生存，而且也没有明显的毒副反应。国内外指南共识也一致认为，对于一线方案使用PD-1/PD-L1等免疫治疗、在完成常规4~6个周期的治疗达到疾病稳定或更佳疗效的患者，应该继续使用该免疫药物维持2年1。就现有临床数据来看，免疫治疗最长维持到两年，两年以后的数据尚未可知。是否需要继续使用免疫治疗，一方面要看疗效，另一方面也要看毒副反应发生的情况。从疗效上来看，目前该患者肺内原发灶部分缓解，肾上腺还存在病灶，但是一直在持续稳定的状态，因此从疗效来讲，患者一般状况较好，PS评分0分。毒副作用方面，患者出现免疫治疗相关甲状腺功能减退的情况，但是在服用甲状腺素片之后，甲状腺功能维持到基本正常。此外，在跟患者充分沟通协商过程中，患者本身比较担心复发的情况。综合来看，在充分告知的情况下，权衡利弊，患者仍在持续治疗过程中。
Q2：该患者伴肾上腺转移是否对整体治疗方案的决策有一定的影响？
王政华教授：肾上腺转移是晚期肺癌常见转移部位之一，发生率为10%～15%。肾上腺转移通常起病隐匿，但在增强CT检查中往往很容易被发现。肾上腺转移只是晚期转移的一部分，可能伴有肾上腺内分泌功能异常表现，其治疗方案与全身治疗的方案一致。化疗联合免疫治疗成为了主要的治疗手段，因为它们可以同时针对原发肿瘤和远处转移灶。同时，在该病例中，肾上腺病灶的稳定（SD）也是评估治疗效果的一个重要指标。
Q3：若停药，后续的随访如何考虑？随访期间若出现疾病进展，能否再次使用免疫治疗？
王政华教授：每个患者的随访计划都是个体化的，需要根据患者的具体情况和医生的专业判断来制定。目前停药也是患者可以选择的方案之一。停药后可能疾病稳定，也可能出现进展，应三个月至半年进行影像学检查以及肿瘤标志物监测，或出现症状时应立即随访。在肿瘤出现进展后，应评估是局部进展还是广泛的进展。如单个部位进展，可采取局部治疗如放疗等。若全身进展，重启免疫治疗也是的研究热点方向。免疫是否重启与以下因素相关，如是否是免疫获益的人群，以及是否出现过3-4级免疫相关不良事件。如果既往出现较严重的不良反应，则没有重启免疫的可能性2。若此前免疫治疗获益，且没有严重的不良反应，在本案例中，患者在长达2年的随访期内维持PR，即使现阶段停止免疫治疗，在疾病发生进展后重启免疫治疗可能也有再次获益的机会。
Q4：请您对该病例进行简单的点评和总结。
王政华教授：该病例为一位71岁男性患者，诊断为左肺上叶腺癌cTxNxM1 IV期，伴有双肺和双侧肾上腺的继发恶性肿瘤，基因检测显示驱动基因阴性。接受6周期的培美曲塞+卡铂联合卡瑞利珠单抗治疗，疗效评估显示肺部病灶部分缓解（PR），肾上腺病灶稳定（SD）。治疗后肿瘤标记物CEA水平显著下降，显示治疗有效。治疗6周期后，患者开始接受卡瑞利珠单抗单药维持治疗，至今已55周期。在维持治疗期间，患者对治疗反应良好，肿瘤标记物水平持续下降，病灶保持稳定。治疗过程中出现轻度毛细血管增生症，没有对患者生活质量造成影响。甲状腺功能减低，但经对症治疗后得到控制。这一病例进一步说明，对于驱动基因阴性的晚期肺癌患者，化免是一线标准治疗，从免疫维持治疗的角度来讲，患者已超过2年半，还在持续治疗过程中，且疗效和安全性较好。进一步证实了卡瑞利珠单抗及其联合化疗方案的疗效和安全性。
参考文献
1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®).Non-Small Cell Lung Cancer. 2024 v6.
2.刘延国, 王秀问, 刘联. 晚期非小细胞肺癌免疫治疗应用时长之思辨 [J] . 中华医学杂志, 2022, 102(22) : 1691-1698. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20211119-02581.