Lancet Hematol：中国CAR-T细胞治疗：快速崛起，未来光明

近日，国际知名刊物《柳叶刀-血液病学》（The Lancet Haematology，IF=30.153）刊登了一篇评论性综述，本综述回顾与总结CAR-T细胞疗法的开发和临床应用的十年历程。

在创新和临床应用方面，中美处于并跑状态，但中国在原始靶点创新与商业化方面上有待提升。未来，以干细胞、合成生物学和基因编辑等技术为基础的下一代CAR-T细胞治疗，将在中国迅速崛起，且未来光明。文章题目如下：CAR-T-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future”（中国CAR-T细胞疗法：快速崛起，未来光明）

-01-中国CAR-T临床试验概况

▉ 中国的临床试验概况

截至2021年11月15日，中国已有714项CAR-T细胞疗法的临床研究注册，其中ClinicalTrials.gov 510项、中国临床试验登记研究204项，到2021年，中美CAR-T临床试验注册总数出现了下滑，而在前几年一直是增加的态势（图1A）。 

在地区分布方面，中国CAR-T细胞治疗临床研究主要分布在北京 (n= 84)、广东 (n= 65)、浙江 (n= 65)、江苏 (n= 59) 和上海（n= 54；图1B）等医疗资源集中、科研水平较高和经济较发达地区（图B）

在临床试验阶段方面，320项CAR-T临床研究正在进行中，其中大多数（约70%）仍处于PhaseI、PhaseI/II（图1C、D）。

图1.中国CAR-T细胞疗法临床试验情况，以及中美对比

在适应症方面，在2021年正在进行的342项临床试验中，血液肿瘤占绝大多数，尤其是B细胞恶性肿瘤。有119项（23%）用于实体瘤，其中最常见实体瘤试验包括肝癌、胰腺癌和脑癌。

值得注意的是，已经有部分企业在做肿瘤之外的适应症，并且比例有所增加（图D和图E），且疾病涵盖范围广泛，包括自身免疫性疾病、传染病和POEMS综合征。具体来说，针对自身免疫性疾病，适应症包括系统性红斑狼疮、硬皮病、肾炎、干燥综合征、视神经脊髓炎谱系障碍。针对传染病，则包括艾滋病、慢性活动性EB病毒感染和新冠肺炎。

▉ 中国新药临床试验申请（IND）概况

中国CAR-T细胞疗法的IND数量不断增加，已有32家公司的73个CAR-T细胞产品提交IND申请，36个获得默示许可进入临床试验，其中急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤是最常见适应症之一（表1.）。

虽然国内开展临床研究很多，但在中国上市并获得商业化的产品只有两款，这也反映出研究与产出的不平衡。

表1.中国CAR-T细胞疗法获批IND情况（靶点和适应症）

-02-中国CAR-T快速崛起的关键驱动因素

积极的政策和法规刺激（国内法律法规促进细胞疗法发展，加快细胞新药开发的步伐）、充足的资金支持（从2018年到2021年，累计融资23.7亿美元，复合年增长率45%）、庞大的患者群体和快速增长的临床试验系统（人口庞大、临床试验认知和参与度提高、临床试验和研究者增长）。

图2.中国CAR-T细胞疗法的资金支持和企业发展

-03-中国CAR-T疗法十年成就

▉ 靶向创新

我国学者不仅首次利用CD5和CD7靶点的CAR-T细胞治疗T细胞恶性肿瘤，更致力于探索多靶点CAR-T细胞治疗从而减少复发率，例如CD19/CD22双靶点CAR-T细胞治疗ALL和B-NHL、BCMA/CD38双靶点CAR-T细胞治疗MM、CLL1/CD33双靶点CAR-T细胞治疗AML等。

在实体肿瘤领域，我国学者首次引入GPC3靶点治疗肝细胞肝癌、Claudin18.2靶点治疗胃癌、B7H3靶点治疗间变性脑膜瘤、EphA2靶点治疗复发性胶质母细胞瘤。

非肿瘤疾病领域，CD19/BCMA双靶点治疗系统性红斑狼疮（SLE）、HIV-1 gp120靶点治疗艾滋病的CAR-T细胞临床试验也正在进行中。

▉ 功能增强

提高CAR-T细胞疗效的方法之一是加强其功能。中国科学家通过化CAR结构、阻断免疫检查点受体（PD-1、Tim-3和 Lag-3）、通过其他生化修饰增加CAR-T 细胞抗肿瘤特性、药物联合CAR-T（地西他滨、索拉非尼、舒尼替尼、桥接半相合造血干细胞移植）、优化离体培养、鸡尾酒CAR-T细胞治疗（CD19联合CD22、BCMA联合CD19）等多种手段，不断增强CAR-T细胞功能，并抵抗CAR-T细胞耗竭使其持续发挥抗肿瘤作用。

▉ 精准调控

我国学者在CAR-T细胞中引入“开/关”概念，精确调节其生物学功能，及时避免细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性综合症（ICANS）、移植物抗宿主病（GVHD）等毒副反应的发生。严重副作用仍是CAR-T细胞疗法临床广泛应用的主要障碍，国内对CAR-T细胞精准调控的研究报道较少，因此精准调控设计是中国下一代 CAR-T细胞设计最重要的方向之一。

▉ 通用型CAR-T细胞研发

通用型CAR-T（UCAR-T）细胞具有健康供者来源、制备成功率高、适用性范围广等特点，我国学者研发的通用型CAR-T细胞在治疗B-ALL和T-ALL中疗效显著，且CRS、ICANS、GVHD等毒副反应低。但是，仍存在一些局限性，其中GVHD是阻碍临床应用的主要挑战之一，因为现有技术仍无法完全敲除T细胞受体，且基因编辑会增加基因突变、克隆扩增和潜在的靶向、非肿瘤效应的风险。

▉ 建立新型制备平台

传统CAR-T细胞，制备主要依赖慢病毒体系，随机整合的CAR插入位点具有一定的生产工艺风险。中国研究团队采用非病毒体系、定点CAR插入技术制备的CAR-T细胞治疗B-NHL，取得目前最好的疗效。

▉ 干细胞定向分化技术

诱导多能干细胞 (iPSC) 或胚胎干细胞（ESC）具有很强的体外扩增能力，且可进行基因编辑。因此，干细胞诱导分化的免疫细胞是未来细胞治疗合理有效的策略。我国学者探索获得不同来源CAR细胞（如NK细胞、巨噬细胞等）的方式，以实现更强的肿瘤细胞免疫治疗。图3.CAR-T细胞疗法在中国的发展

-04-未来展望

中国正在积极推进细胞治疗研究从实验室走向临床。CAR-T细胞疗法成为一种富有前景的细胞免疫疗法，有可能使广大癌症患者受益，越来越多的CAR-T细胞产品进入治疗开发的试验性新药阶段。

然而，CAR-T细胞疗法成功之路并非坦途，靶点优化、精准调控、功能增强、合成生物学和通用型CAR-T细胞治疗设计方面仍存在挑战。此外，实体瘤会阻碍CAR-T细胞治疗的广泛应用，而不良反应（包括CRS、ICANS和GVHD）的机制和复发风险也需要进一步探索。通过基因编辑和合成生物学等技术的精准调控，中国正在开发高效的通用型CAR-T细胞治疗和iPSC衍生的细胞免疫疗法方面取得进展。中国CAR-T细胞治疗后桥接同种异体HSCT的新策略，有望获得更好的临床疗效和安全性。

总的来说，CAR-T细胞疗法的创新，有望提高我国细胞免疫治疗的临床应用。未来，以干细胞、合成生物学和基因编辑等技术为基础的下一代CAR-T细胞治疗，将在中国迅速崛起，且未来光明。