【更强免疫，更长生存】| 卡瑞利珠单抗治疗PD-L1低表达晚期肺腺癌患者生存超51个月，未来可期！
近年来，随着免疫治疗领域的蓬勃发展，晚期NSCLC患者的治疗前景迎来了前所未有的曙光。尤其国产免疫药物的大力发展更是丰富了我国肺癌患者的治疗方案选择，极大提高了药物经济性和可及性。CameL研究III期研究5年结果已于2024年10月公开发表于在Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志上（IF=10.3）（DOI:10.1136/jitc-2024-009240）。这是首个公布免疫联合化疗在中国NSCLC人群5年生存率的III期临床研究1，数据显示：卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌5年OS率达31.2%（vs化疗组19.3%），约1/3患者生存突破5年，实现临床治愈！完成２年卡瑞利珠单抗治疗的患者，５年OS率达84.3%，意味着这部分患者超过八成可能达到临床治愈!更值得一提的是，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的CameL-sq研究，将在明年3月的ELCC大会上公布其5年OS数据，敬请期待！
本期，我们诚挚地邀请了福建医科大学附属第二医院呼吸与危重症医学科王银凤医生分享一例诊断为左肺腺癌合并7组淋巴结转移，cT2aN2M0，ⅢA期，PD-L1 TPS 1%，PS=1分患者的治疗经过。随后，将由福建医科大学附属第二医院呼吸与危重症医学科樊冀闽教授进行病例点评。患者接受“培美曲塞+顺铂”联合“卡瑞利珠单抗”6周期治疗后，继续接受“卡瑞利珠单抗”维持治疗30周期，达到大PR，PFS>28个月，后停用抗肿瘤治疗。发病至末次随访（胸部CT，2024.9.20）已有51个月。该患者所展现出的长生存不仅是对卡瑞利珠单抗疗效的有力证明，也为PD-L1低表达NSCLC患者通过免疫治疗实现长期生存提供了宝贵的实例。
病例点评专家
樊冀闽 副教授
福建医科大学附属第二医院呼吸与危重症医学科
副主任医师
中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组委员
中国睡眠研究会青年委员
中国睡眠研究会睡眠医学教育专业委员会第一届委员
中国老年学和老年医学学会睡眠分会委员
中国老年医学会呼吸病学分会第一届委员
中国康复医学会呼吸康复专业委员会青年委员
福建康复医学会第一届呼吸康复专业委员会委员
泉州市医学会呼吸病学分会委员
福建省海峡医药卫生交流协会全科医学分会理事
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会肿瘤临床研究协作分会理事
病例分享专家
王银凤 医师
福建医科大学附属第二医院 呼吸与危重症医学科
青年医师
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会肿瘤康复分会会员
福建省精准医学科技协会会员
2021年通过PCCM专科医师规范化培训结业考核
病例资料
基本情况
患者男性，69岁。
主诉：
活动后气喘1月余。
现病史：
患者入院前1月余始出现活动后气喘，以劳力后为甚，休息后缓解，伴咳嗽、咳痰，色白，尚可咳出，无胸闷、胸痛、心悸，无咯血等不适，就诊我院门诊查胸部CT示：1.双肺气肿、多发肺大泡；2.左上肺舌段团块灶；3.右肺下叶后底段慢性炎症性改变可能。4.纵隔多发小、稍大淋巴结。门诊拟“左肺占位性病变”收住入院。自发病以来，精神、食欲一般，大小便正常，体重未见明显改变。
既往史：
无。
个人史：
无。
辅助检查
查体： 体温：36.1℃ 呼吸：19次/分 脉搏：79次/分 血压：130/86mmHg，神志清楚，全身浅表淋巴结未触及肿大。 双肺呼吸音清，双肺未闻及明显干湿性啰音及胸膜摩擦音。心界不大，心率79次/分，心律齐，心音正常。各瓣膜听诊区未闻及杂音及心包摩擦音，腹部平坦，腹软，无压痛、未触及包块，双下肢无水肿。
生化检查：
血常规：WBC7.67*10^9/L，HGB154g/L，PLT200*10^9/L
血气分析：PH7.45，PCO2 34.6mmHg，PO2 85mmHg
生化全套：肝肾功能正常
凝血全套：正常
肿瘤标志物：CEA 5.4ng/ml，NSE19.77ng/ml
心电图： 1.窦性心律；2.T波改变
肺功能：重度阻塞性肺通气功能障碍；支气管舒张试验后FEV1:1.14L；FEV1/FVC<0.7；MVV占预计值45%
左上叶下舌段活检、7组淋巴结穿刺病理免疫组化：CK7(+)，Napsin-A(+)，CK5/6(-)，Ki67(30%+)。送检血块中见散在淋巴细胞、巨噬细胞浸润。结合临床及免疫组化结果，诊断为左肺腺癌并7组淋巴结转移。
基因检测：PD-L1 TPS 1%
影像学检查：
● 胸部CT（2020.7.4）示：胸部CT左舌叶肿块大小约3.49cm*2.15cm
●支气管镜提示：左肺腺癌并7组淋巴结转移。
上腹部CT：未见明显异常。
头颅CT：1.双侧脑室旁斑片状略低密度区，考虑脑白质变性可能；2.脑萎缩。
全身骨显像：腰椎侧弯、退行性变。全身余处骨骼未见明显异常征象。
双侧锁骨上淋巴结彩超：未见肿大淋巴结
双侧颈部淋巴结彩超：未见肿大淋巴结
诊断
1. 左肺腺癌并7组淋巴结转移，cT2aN2M0，ⅢA期，PD-L1 TPS 1%，PS=1分
2. 慢性阻塞性肺病急性加重期并肺部感染
一线治疗
具体方案：
培美曲塞+顺铂+卡瑞利珠单抗
治疗经过：
患者于2020.08.13到2020.12.07，给予6个周期培美曲塞+顺铂+卡瑞利珠单抗联合治疗。
疗效评估
影像学检查：
复查胸部增强CT（2020.12.07）：疗效评估为大PR。
维持治疗
具体方案：
卡瑞利珠单抗200mg d1，q3W维持治疗。
治疗经过：
2021.01.08到2022.12.02期间予以30个周期卡瑞利珠单抗200mg维持治疗。接受2年多的卡瑞利珠单抗治疗（30周期），病情控制稳定，患者无明显不良反应，耐受性好，后停用抗肿瘤治疗，治疗时长历经28个月。
疗效评估
于2021.7.26和2022.7.21复查胸部CT：
免疫维持治疗期间：胸部CT（2021.7.26）
免疫维持治疗期间：胸部CT（2022.7.21）
患者疗效评估持续PR。
随访：PET-CT（2023.6.27）
1.“肺腺癌”化疗免疫治疗后：左肺上叶舌段条索状密度增高影、代谢不高，考虑治疗后肿瘤活性抑制；
2.纵隔及双肺门多发肿大淋巴结、代谢增高，考虑炎性或非特异性可能，随诊；
3.左肺上叶前段结节样密度增高影、代谢增高，考虑良性可能，建议CT随诊；双下肺多发斑片状、条索状密度增高影、代谢增高，考虑炎性可能，建议治疗后复查
随访：胸部CT（2024.3.21）
随访：胸部CT（2024.9.20）发病至今51个月
疗效评价
●免疫+化疗一线治疗疗效评价PR，免疫维持治疗疗效评价PR；PFS>28个月，仍在继续随访中
不良反应
无
治疗小结
1、该患者基因检测显示驱动基因阴性。
2、无驱动基因NSCLC仍然以化疗联合免疫治疗为主。
3、PD-L1低表达患者，“化疗+免疫”仍然有可能给患者带来长生存获益
治疗经过图
专家点评
Q1：樊教授您好，该患者为一例左肺腺癌并7组淋巴结转移，cT2aN2M0，ⅢA期（驱动基因阴性，PD-L1 TPS 1%，PS=1分）男性患者，经培美曲塞+顺铂联合卡瑞利珠单抗6周期治疗后，接受卡瑞利珠单抗维持治疗后获益明显，病情达到部分缓解。那么对于晚期肺癌免疫治疗获益患者，维持治疗时机该如何把握？
樊冀闽教授：肿瘤的免疫治疗有一个现象，医学上称为“拖尾效应”，换言之，如果患者治疗后有疗效，那么这个获益患者就可以持续的从免疫治疗中获得稳定的长期的疗效。在免疫治疗药物出现以前，没有基因靶点的晚期非小细胞肺癌患者的生存率显著低于靶点阳性患者，5年生存率仅5%，出现免疫治疗药物后，5年生存率大幅度提高。一部分晚期肺癌患者，接受免疫治疗后把肺癌变成了慢性病。
同时，肺癌免疫治疗的具体治疗方案也可能会影响患者的获益，一般而言，免疫联合方案比免疫单药方案有可能获得更长时间的治疗获益。化疗之后维持治疗也是化疗后低毒有效的治疗方式1,2。
Q2：该患者在卡瑞利珠单抗免疫维持治疗30周期后停药，实现了>28个月PFS，请您谈谈免疫治疗时长后对患者的影响？
樊冀闽教授：免疫检查点抑制剂（ICI）的问世充分改变了晚期肺癌患者的治疗格局。然而截至目前，ICI的最佳治疗时长尚无明确定论。在部分关键临床研究中，患者接受ICI的治疗时间长达2年；而在临床实践中，许多患者接受ICI治疗的时间实际上要超过2年。
2023年《美国医学会杂志》（JAMA）子刊JAMA Oncology上发表的一项研究结果表明，对于接受免疫治疗2年后仍在缓解的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，停止免疫治疗并对其进行持续监测是一种具有临床意义的合理策略，且这种策略似乎不会影响患者的生存结局。
结果显示，免疫治疗2年后仅有少部分患者在未发生疾病进展或死亡的情况下停止治疗，而固定持续时间免疫治疗（2年）与无限期免疫治疗（＞2年）在OS率方面并未产生显著统计学差异。此外，即使患者在停止ICI治疗后发生疾病进展，这部分患者也可能再次从免疫治疗中获益3。
Q3：该患者PD-L1 TPS 1%，您是如何看待PD-L1低表达肺癌患者的治疗？
樊冀闽教授：2020年世界肺癌大会(World Conference on Lung Cancer, WCLC)上公布的Express II研究中表明，中国真实世界中PD-L1 TPS高表达（TPS≥50%）患者仅21.5%，PD-L1低表达/阴性的人群是一部分非常大的患者群体。
由于PD-1与PD-L1的结合可导致肿瘤免疫逃逸，抑制PD-1和PD-L1之间的相互作用可以增强T细胞反应并介导抗肿瘤活性。因此针对该机制，相关研究人员进行了一系列研究。抗PD-1/PD-L1的单药治疗由此诞生，但存在相关局限性，仅针对于PD-L1高表达的患者相对于化疗可显著获益，随着研究进一步进展，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗的治疗方式为晚期的NSCLC患者提供了治疗新思路，研究表明，免疫治疗联合化疗为低表达患者能够带来明显的生存获益4。
大量的临床数据和分析给出了一致的答案，无论PD-L1表达状态如何，应用PD-1单药治疗或者PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗均可以使晚期肺癌患者获益。当然，对于低表达患者，一线使用PD-1/PD-L1治疗，仍需要选择联合化疗的方案，最大程度提高临床获益5。该患者经培美曲塞+顺铂联合卡瑞利珠单抗6周期治疗后，接受卡瑞利珠单抗维持治疗30周期后获益明显，实现了>28个月PFS。进一步证实PD-L1低表达患者，“化疗+免疫”可给患者带来长生存获益。
Q4：请您对这一病例进行概括性的点评与总结。
樊冀闽教授：该病例为老年患者，由于患者肺功能较差，也拒绝手术和放疗。患者基因检测靶点为阴性，PD-L1低表达，在免疫化疗6周期后继续接受30周期的卡瑞利珠单抗维持治疗，影像学复查未显示进展，病情评估为PR并一直维持稳定状态，整体疗效较好且安全性方面未出现3-4级不良反应。关于免疫治疗最佳时长尚无明确定论。在一部分研究中，患者接受免疫治疗时间长达2年；而在实际上，许多患者治疗超过2年。免疫治疗时间以及是否停药需要制定个体化治疗方案，还需要结合患者的基础疾病、经济状况、不良反应以及疗效来综合考虑。
从该病例中，我们可以得出几个关键点。首先，免疫维持治疗时机以及时长。一线治疗方案根据PD-L1表达情况而定：PD-L1低表达患者选择联合治疗，高表达患者可以选择单用。在完成常规化疗后，患者可以继续维持治疗，耐受性较好的话维持治疗可超过2年。其次，关于PD-L1低表达患者治疗的问题。此病例为PD-L1低表达患者，接受化疗+免疫治疗达到PFS>28个月的长生存获益。综上所述，以卡瑞利珠单抗为代表的PD-1抑制剂，可以为PD-L1低表达晚期肺癌患者带来了高质量、长生存的获益。
参考文献
1. Zhou C. First-line camrelizumab（Camre）plus carboplatin（Carbo）and pemetrexed（Pem）for advanced non-squamous NSCLC：5-yr outcomes of CameL phase 3 study.2024 ELCC. 61P.
2. NCCN Guidelines Version 3.2024 Non-Small Cell Lung Cancer.
3. Sun L, Bleiberg B, Hwang WT, et al. Association Between Duration of Immunotherapy and Overall Survival in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. 2023 Aug 1;9(8):1075-1082.
4. 赵坤,苗健龙,屈光义.免疫检查点抑制剂在PD-L1低表达/阴性晚期NSCLC患者中的治疗现状[J].临床医学进展,2023,13(5):8248-8253.
5.Xu Y, Wan B, Chen X, et al. The association of PD-L1 expression with the efficacy of anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy and survival of non-small cell lung cancer patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Transl Lung Cancer Res. 2019 Aug;8(4):413-428.