CSCO 2020丨张涛教授：胰腺癌药物治疗盘点

第23届全国临床肿瘤学大会暨2020年CSCO学术年会已进入到第5天。9月23日会议主会场为胰腺癌专场，邀请了各个胰腺癌治疗大咖齐聚一堂，共研学术。武汉协和医院肿瘤科专家张涛教授给我们带来了《胰腺癌药物治疗盘点》：

全世界胰腺癌的发病率与死亡率不断上升

首先，张涛教授为我们介绍了胰腺癌在我国的基本现状：胰腺癌转移性和局部性的中位生存期分别为6个月和9个月，即便是可切除的胰腺癌中位生存期也没有超过一年半。在我们国家以“三高三低”为主要特征。“三高”分别为发病率增高，死亡率高，复发转移率高。“三低”为早期诊断率低，手术切除率低，5年生存率低（约7%）。在胰腺癌的治疗中虽然以手术治疗为主，但是药物治疗的效果也是非常明显的。药物治疗能够创造手术机会，延缓复发时间，提高生活质量，它也是综合治疗的重要组成部分。

化疗在胰腺癌治疗中具有重要地位

化疗在胰腺癌治疗中非常重要，在早期、部分局晚各个阶段，化疗都能发挥重要作用。在今年推出了一项新的研究：老年转移性胰腺癌一线吉西他滨联合白蛋白紫杉醇的方案中将剂量改为每周期两次用药，其结果不论是中位治疗时间还是中位生存时间，调整剂量计划组都不如传统剂量组。来自7家西班牙医院一线治疗使用新方案（FOLFIRINOX或GNP）患者的回顾性分析提示，两种方案一线疗效效果相当，无论是单药还是双药的生存对比并没有很大的差异。值得注意的是对于两种方案均有使用的、大于70岁的患者中位OS相对较低。对于伴腹膜转移胰腺癌患者，吉西他滨＋白蛋白紫杉醇静脉给药（Ⅳ）联合紫杉醇腹腔灌注（IP）的治疗方案使得其一年生存率达到了52.2%，显示出了良好的临床疗效和可接受的耐受性。NAPOLI-1研究提示两药联合对比单药对亚洲人群生存获益更为明显，使得OS从3.7达到了8.9个月。韩国真实世界研究提示两药方案疗效相当且安全可耐受，但是对于大于70岁得患者中两药疗效是大于三药的。所以，目前胰腺癌有效化疗药物有限，新药研发困难，总生存<1年。目前研究主要集中化疗人群优化和全程管理上。

胰腺癌的靶向治疗盘点

胰腺癌的靶向治疗主要集中在PRIME信号通路，DNA的损伤修复、突变、代谢以及免疫。在过去仅有07年FGFR的研究有阳性结果，其研究步履维艰。随着全基因组测序的引入，“Know your tumor”项目收集了美国616个胰腺癌标本，对96%患者进行了全基因组测序，令人遗憾的是仅有3%的患者具有高的可操作性的基因突变，但不管如何，这是胰腺癌治疗的重大进步。

胰腺癌的基因突变中，KRAS突变占据超过90%的患者，但可惜的是，目前缺乏靶向KRAS的有效药物。MEK抑制剂联合化疗：Cobimetinib联合吉西他滨对KRAS G12R突变型胰腺癌显示出活性。

BRCA1/2突变在胰腺癌患者中占据了5%。POLO研究中，奥拉帕利作为胚系BRCA突变的转移性胰腺癌一线含铂化疗后的维持治疗相对与安慰剂组，中位PFS达到了7.4个月。（安慰剂组为3.8个月）。研究还提示，年龄对于药物疗效没有明显影响，因此NCCN指南推荐对BRCA或PALB突变的患者优选含铂化疗，对于没有疗效的BRCA1/2胚系突变患者，可用奥拉帕利进行维持治疗。维拉帕利联合Mfolfox6显示出良好活性，对于有家族史的患者有更大的收益。对于HR-DDR突变且铂治疗未进展的患者也有较大的疗效。另一项研究显示，吉西他滨和顺铂联合维拉帕利对比单纯化疗生存无改善。目前仍有大量研究正在进行中。

另一个在胰腺癌中比较重要的是基因是NTRK基因，基于三项研究结果显示，TRK抑制剂（恩曲替尼）的有效率达到了57.4%。NAVIGATE研究中，拉罗替尼的环节率达到了75%。NCNN已经将TRK抑制剂作为推荐使用于晚期胰腺癌适用患者。胰腺癌少见突变的检测已经越来越重要，给这些患者新的治疗机会。

新的靶向细胞外基质，透明质酸抑制剂PEGPH20联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨在三期临床试验之前展现了巨大的潜力，可是在具体实验之中，结果提示联合失败，两组生存无差异且联合组副反应更大。目前少见突变靶点的研究仍在进行中，FDA已经授予Zenocutuzumab、SM-88治疗胰腺癌的孤儿药地位。

免疫治疗带来希望

尽管胰腺癌靶向治疗带来了一线曙光，但可操作突变基因少，获益人群有限，人们将目光投向了免疫治疗。

MSH-H/dMMR胰腺癌患者可以从帕博利珠单抗中获益。在一项前瞻性2期研究中，纳入总体ORR为53%的12种瘤，共86例具有高度微卫星不稳定的实体瘤患者种，8例胰腺癌的ORR值到达了62%。

在多项初步尝试后，PD-1抗体单药治疗、CTLA4抗体单药治疗均宣告失败，但是一例CTLA4受试者产生了延迟性的肿瘤缩退反应，提示CTLA4抗体单药治疗值得进一步探索。

在免疫＋化疗的尝试中，纳武利尤单抗联合白蛋白紫杉醇和吉他西滨也宣告失败，提示联合治疗不能明显改善患者生存。PD-L1的表达水平对PFS和OS没有影响。那么其中的原因之一可能在于胰腺癌具有较低的突变负荷。

再看免疫＋免疫治疗方案，也就是伊匹单抗/纳武单抗联合治疗MSS型DNA损伤修复突变胰腺癌。对于具有胚系BRCA突变或RAD51突变的患者，该方案具有一定的疗效。

最后是免疫+新靶点，即CXCL12抑制剂NOX-A12联合派穆单抗在MSS型转胰腺癌中的1/2期研究。该研究纳入了9例3线以上治疗的晚期胰腺癌患者，结果提示mPFS达到了1.87个月，42%OS达到了6个月，22%OS达到了12个月。这个治疗方案对难治性患者有一定的应用前景。

总结

1.胰腺癌患者的发病率和死亡率在逐年上升,晚期患者预后较差。

2.晚期胰腺癌的治疗以化疗为主，化疗药物选择有限，患者的总生存不超过1年。

3.对一些可操作突变的胰腺癌,如生殖系BRCA1/2突变和NTRK融合突变,靶向药物显示出应用前景，但突变发生率低，获益人群有限。

4.免疫检查点抑制剂单药治疗在晚期胰腺癌中几乎没有疗效; dMMR/MSI-H的晚期胰腺癌可能获益;免疫联合治疗初显活性，更多研究正在进行。

胰腺癌药物治疗未来必定为精准医学。未来的研究目标在深入了解胰腺癌的肿瘤和基质特征，探索胰腺癌耐药机制，寻找有效的生物预测指标，尝试不同治疗的组合，开发新的治疗药物。胰腺癌的发生、发展是一个复杂的生物学过程，目前，我们对于胰腺癌靶向治疗存在的问题主要在对它的认识不足，抑制单一信号通路或癌基因蛋白可能无法取得理想疗效。随着肿瘤分子生物学的发展，很多靶向药物进入我们的视野，有些已经开始进入临床或正在进行临床试验，相信未来有更多的靶向药物可应用于临床，改善胰腺癌患者的预后！