四大神刊：大蒜提取物竟降低胃癌死亡率！近半获批抗癌药证据存在较高偏倚风险？

导语：短期幽门螺杆菌治疗显著降低胃癌发病率和死亡率的风险，且持续时间最长。

2018年，全球第三大癌症致死原因胃癌的预计死亡人数中，近一半发生在中国。而中国山东省潍坊市临朐县是全世界胃癌死亡率最高的地区之一。

流行病学证据表明，感染幽门螺杆菌与胃癌前病变的进展和胃癌的发生有关，并表明富含维生素和大蒜的饮食可以预防维生素摄入量不足的高危人群的胃癌。

因此，这项试验评估了补充维生素和大蒜补充剂，以及根治幽门螺杆菌，在预防癌前胃病变向胃癌发展中的作用。

长达22年的随访结果表明，根治幽门螺杆菌有明显的预防胃癌效果，该效果22年持续存在（优势比0.48，95％CI :0.32至0.71）。

同样，补充维生素后胃癌发病率也显著下降（0.64，0.46至0.91），而补充大蒜则没有显著降低胃癌发病率（0.81，0.57至1.13）。

不过，所有这三种干预措施均显著降低了胃癌的死亡率。

幽门螺杆菌治疗的调整后风险比为0.62，补充维生素为0.48和补充大蒜为0.66，分别依次降低了38%、52%和34%的胃癌死亡风险。

在22.3年的随访中，短期幽门螺杆菌治疗显著降低胃癌发病率和死亡率的风险，这种治疗效果持续时间最长。多年服用维生素可以显著降低胃癌的发病率和死亡率。补充大蒜还能显著降低胃癌死亡率，并有望降低胃癌发病率，但没有显著的统计学意义。这些发现为胃癌的预防提供了许多潜在的策略。

近年来，我们源源不断地听到新药获批上市的消息，每款药物获批前都由监管机构基于该药物的关键临床研究，负责评估新药的临床疗效和安全性。

抗癌药物已成为欧洲新药批准的最大类别，2017年，欧洲超过1/4的抗癌药被欧洲药品管理局（EMA）批准。

随机对照试验（RCT）被广泛认为是评估新药临床疗效的“金标准”。然而，RCT试验的设计、实施、分析或报告中的缺陷可能会导致治疗效果评估产生偏差，该偏差会影响临床结果。

因此，必须通过评估结果偏倚的风险，系统地筛查支持新药批准的试验有效性。

2014年至2016年间，EMA基于54项关键性研究，批准了32种新的抗癌药物。其中，41例（76％）为随机对照试验，13例（24％）为非随机对照研究或单臂临床试验。

在39项RCT试验中，几乎四分之三没有将总生存期或生活质量作为主要终点来衡量，而是以替代指标，例如无进展生存期和缓解率来衡量。

而且，有19项随机对照试验（占49％）在其主要结局中存在较高的偏倚风险，包括缺少结果数据和测量结果。

监管机构经常对现有的关于新型抗癌药物的证据的适用性提出质疑，这些缺陷包括临床获益的幅度，不适当的对照和非优选的研究终点等，但这些没有在publication中的limitations里声明。

也就是说，几乎一半的随机对照试验存在较高的偏倚风险。决策者、研究人员和临床医生应该在关键试验中仔细考虑偏倚的风险，以及新癌症疗法可以为患者提供多大程度有意义的益处。

高血糖是导致糖尿病并发症的重要病因，传统治疗2型糖尿病的策略可能由于药物疗效的局限性、临床惰性等原因导致患者治疗方案调整不及时、治疗达标率低，进而导致患者血糖控制不佳并长期暴露于高血糖的环境中，增加了糖尿病并发症的风险。

因此，长期控制患者血糖是治疗2型糖尿病的核心。

VERIY研究是首个探索口服药早期联合策略对于新诊断T2DM患者长期血糖控制效果的临床试验，是一项为期5年、全球多中心、随机、平行对照、双盲临床试验，共纳入34个国家2001例新诊断的T2DM患者。

研究表明，在治疗阶段1，43.6%的早期联合治疗组患者和62.1%的二甲双胍单药组患者起始治疗失败，两组至治疗失败的中位时间分别为61.9个月 vs 36.1个月。

相比于二甲双胍单药组，早期联合治疗组患者起始治疗5年内血糖控制失败的风险显著下降49%（HR, 0.51）。

阶段2的情况与1相似，联合治疗组在5年内需要使用胰岛素的风险降低26%。

两种治疗方法:安全且耐受性均良好，不良反应发生率相似，没有与治疗相关的死亡。

也就是说，维格列汀联合二甲双胍治疗的早期干预与当前的初始二甲双胍单药治疗失败后再加入第二种药物的标准方法相比，具有更大，更持久的长期益处。可能是由于其作用机制互补，其中维格列汀增强胰岛β细胞功能，而二甲双胍增加胰岛素敏感性。

在选择治疗2型糖尿病的药物时，心血管安全性、降糖的有效性、低血糖风险、对体重的影响和成本是主要的考虑因素。利纳格列汀是一种选择性的、每日只需使用一次的DPP-4抑制剂，被批准用于2型糖尿病的血糖控制，其发生低血糖的风险较低，对体重影响较小。

对于2型糖尿病和早期心血管疾病风险较高的患者，长期使用利格列汀与格列美脲相比对主要心血管事件有何影响？

主要结果是首次出现心血管死亡，非致命性心肌梗塞或非致命性中风的时间，旨在确定利格列汀与格列美脲的非劣效性。

在常规护理中分别增加利格列汀（5 mg/每日1次）或格列美脲（1至4 mg/每日1次），中位平均随访时间为6.3年。研究结果表明，利格列汀组有11.8％的患者发生主要结果，格列美脲组12.0％的患者发生主要结果（HR，0.98 [95.47％CI，0.84-1.14]； 非劣效性P <.001），满足非劣等标准。

两组发生不良反应的比例相近，利格列汀组 vs 格列美脲组为93.4％vs 94.9％。利纳格列汀组10.6%的患者和格列美脲组37.7%的患者发生至少1次低血糖不良事件。

也就是说，利纳格列汀与格列美脲作为二甲双胍后的二线降糖治疗方案，其心血管安全效果并不差。

经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后使用双重抗血小板治疗(P2Y12抑制剂+阿司匹林)可降低缺血性或动脉粥样硬化血栓事件的风险，包括支架血栓形成、复发性心肌梗死和心血管死亡。

在接受PCI的冠心病患者中，大约有5 - 7%的患者需要长期口服抗凝治疗。

因此，选择最有效的抗血栓治疗房颤和稳定冠状动脉疾病的患者是一项临床挑战，需要仔细评估每个患者局部缺血和出血的风险。

AFIRE研究是一项来自日本的多中心、前瞻性、开放标签、平行组、随机对照试验，纳入的患者在1年前接受了经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉搭桥术（CABG），或经血管造影证实为不需要血运重建。

患者被随机分配于利伐沙班单药治疗或利伐沙班加单一抗血小板药物联合治疗。主要疗效终点为复合心血管事件（卒中、体循环栓塞、心肌梗死、需要血运重建的不稳定型心绞痛）或全因死亡。

由于联合治疗组死亡率增加，该试验被提前终止。中位治疗时间为23个月，中位随访时间为24.1个月。

研究表明，利伐沙班单一疗法在主要疗效终点方面不逊于联合疗法，事件发生率(每患者每年)分别为4.14％和5.75％（HR,0.72；95％置信区间[CI]，0.55至0.95；非劣效性P <0.001）。在主要安全终点方面，利伐沙班单药优于联合疗法，每患者每年的事件发生率分别为1.62％和2.76％（HR，0.59；95％CI，0.39至0.89；优效性P = 0.01）。

因此，在房颤和稳定型冠心病患者中，利伐沙班单药作为抗血栓治疗的疗效不逊于联合治疗，并且在安全性方面表现优越。

来源：梅斯医学

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