图源：pixabay 随着科技进步和医学发展，许多令古代医师束手无策的疾病在当下都逐一被缓解，甚至彻底治愈。然而，癌症——作为“众病之王”，却仿佛一道难以攻克的天堑，至今仍未被人类所战胜。 值得庆幸的是，肿瘤免疫治疗的兴起为人类治愈癌症带来了新的曙光，并成为当今肿瘤治疗领域最热门的研究方向。当然，现有的肿瘤免疫疗法均存在有一定的缺陷，众多科研人员也在不断开发新的、更高效疗法。 2020年8月10日，美国麻省理工学院的研究人员在Nature Cancer上发表题为：《Multifunctional oncolytic nanoparticles deliver self-replicating IL-12 RNA to eliminate established tumors and prime systemic immunity》的研究论文[1]。 此项研究设计了一种包裹着可自我复制的IL-12 RNA的脂质纳米颗粒(LNP)，导致注射部位肿瘤组织IL-12的高水平表达，进而刺激引起Ⅰ型干扰素反应和免疫原性癌细胞死亡(ICD)，并成功消除了小鼠模型中的肿瘤组织。 免疫检查点阻断疗法显著改变了目前癌症治疗的格局，然而，虽然该疗法已被证实可以引起持久的抗肿瘤反应，但仅对少数一部分患者有效[2]。因此，针对肿瘤的新生T细胞应答的相关研究是十分有意义的——它们可以提高免疫治疗的应答率并与免疫阻断疗法协同作用。 成功的抗肿瘤免疫被认为与诱导自我维持的“癌症免疫循环”有关，而这一过程的启动却需要一系列相互关联的事件，包括诱导ICD、激活树突状细胞(DCs)、免疫细胞招募和免疫炎症因子的产生等等。 与此同时，利用肿瘤本身作为抗原来源驱动癌症免疫循环的原位疫苗接种疗法也是近年来的研究热点之一，例如通过溶瘤病毒传递编码免疫调节基因的核酸分子来启动ICD和肿瘤微环境重塑。然而，这些方法通常只会在治疗早期或高度炎症的肿瘤内才能引起高水平的治疗反应，具有一定的局限性。 在此项研究中， 研究团队首先假设通过非病毒载体的基因传递方法可能更有优势，由此出发，他们设计了一种脂质纳米颗粒(LNP)，它可以通过静电作用与核酸分子结合，从而将白细胞介素——IL-12的可复制编码RNA传递到肿瘤细胞中。 值得注意的是，LNP具有一定的细胞毒性，因此可以在注射部位的肿瘤组织中促进ICD的发生。IL-12可以用于调节免疫细胞，促进炎性细胞因子表达以及刺激先天免疫过程。与此同时，研究团队还将IL-12与基质结合蛋白lumican融合，从而通过lumican结构域增强IL-12在肿瘤微环境中的保留而避免毒性。 研究人员在小鼠肿瘤模型中证实，瘤内注射LNP-replicons可以诱导IL-12的高表达，刺激Ⅰ型干扰素反应和癌细胞ICD反应，进而导致肿瘤微环境产生高度炎症反应以及启动全身抗肿瘤免疫，最终根除了小鼠体内已建立的大肿瘤，并可使远端未注射肿瘤消退。 总而言之，此项研究提出了一种新的免疫治疗方案，通过脂质纳米颗粒包裹传递免疫细胞因子的可复制编码RNA，前者介导肿瘤细胞转染和诱导ICD反应，后者介导基因表达和刺激天然免疫反应，两者协同作用共同促进抗肿瘤免疫，以此高效杀伤肿瘤组织。 【参考文献】[1] Li, Y., Su, Z., Zhao, W. et al. Multifunctional oncolytic nanoparticles deliver self-replicating IL-12 RNA to eliminate established tumors and prime systemic immunity. Nat Cancer (2020). https://doi.org/10.1038/s43018-020-0095-6.[2] Zou W, Wolchok JD, Chen L. PD-L1 (B7-H1) and PD-1 pathway blockade for cancer therapy: Mechanisms, response biomarkers, and combinations. Sci Transl Med. 2016;8(328):328rv4. doi:10.1126/scitranslmed.aad7118.