「肿瘤·对话」刘兵城教授：TKI时代，慢粒从药物选择到停药策略，慢病化管理是未来趋势！

亮点：慢粒的慢病化管理是一个不可阻挡的趋势，符合我国国情，也符合分级诊疗体系原则。

核心观点：TKI时代，慢粒TKI药物选择及停药标准应考虑分期、治疗强度、安全性、药物相互作用及经济负担等。

目前CML的治疗已经进入TKI时代，对于新诊断CML慢性期（CML-CP）患者该如何选择TKI药物？停药标准是什么？

这是目前慢粒治疗领域非常热点的话题。二十多年前，无论一线还是二线，伊马替尼是慢粒患者的唯一选择。但是，当前在全球范围包括国内，除了一代伊马替尼，二代尼洛替尼、氟马替尼和达沙替尼都陆续进入慢粒一线治疗。

对于慢粒慢性期TKI的选择，需要综合考虑。首先要界定治疗目标，慢粒作为一种肿瘤性疾病，在TKI刚刚上市时，其治疗目标是阻止疾病进展，延长总体生存期。伊马替尼时代，慢粒患者总体生存也确实已经获得明显改善，相关临床数据显示，慢粒慢性期患者接受TKI治疗的长期OS几乎接近正常人群。随着越来越多患者接受TKI治疗、治疗时间的延长以及检测手段的不断优化和深入，对于部分获得深层分子学缓解且稳定保持的患者，有望实现持久安全停药。因此，慢粒当前的治疗目标，是在获得长期OS基础上，让更多患者达到无治疗持续缓解（TFR）。

当然，针对慢粒治疗目标，也要结合患者自身疾病特点。慢粒的危险度分层取决于多种因素：第一是分期不同。对于慢粒进展期患者，治疗首要目标是控制病情阻止疾病进展，延长OS。对于慢粒慢性期患者，要在长期OS基础上追求TFR，此类患者的预后可通过临床指标分层评分体系预测，从最初经典的Sokal评分到伊马替尼时代的EUTOS评分，再到近几年以慢粒相关死亡作为治疗终点进行评分的ELTS评分。其中ELTS评分更能反映真实情况，因此目前更多推荐ELTS评分系统。基于国内学者近两年研究数据，在综合ELTS评分、患者肿瘤负荷以及原始细胞、嗜碱粒细胞比例全面评估后，衍生出一项预后评分体系，以此预测可能伊马替尼治疗失败的慢粒患者人群。

随着细胞遗传学及测序技术等的不断发展，研究者逐渐认识到慢粒遗传背景对TKI治疗反应的影响。如在细胞遗传学上，部分患者在经典Ph或变异Ph染色体基础上出现附加克隆的异常，这往往预示该类患者对一线伊马替尼治疗可能反应不佳，而二代TKI可能有效。另外，越来越多的NGS数据表明，除了BCR-ALB融合基因，其他肿瘤相关基因也会影响慢粒患者的治疗反应，如髓系肿瘤相关的基因突变ASXL1、RUNX1、TET2等，此类患者可能对伊马替尼的治疗反应也不佳，不过最新研究数据表明，此类患者应用二代TKI可能获得不错的疗效。

第二要考虑TKI治疗疗效的强度。一线治疗中，二代TKI对ALB激酶的抑制作用比伊马替尼更强，III期临床数据显示，相较于伊马替尼，二代TKI能够获得更快更深的分子学反应，能让更多患者更快得到疾病控制，达到停药标准，减少疾病进展。

第三要考虑药物安全性。尽管部分慢粒患者在长期OS基础上能够达到停药标准，但是绝大多数患者还是需要长期甚至终身维持TKI治疗，因此TKI的毒性不容忽视。不同靶向药疗效不同，不良反应谱也显著不同，因此需要结合患者是否合并基础疾病或存在合并用药，才能避免加重脏器损伤。第四要考虑药物间相互作用，这与药物安全性密切相关。第五要考虑到长期治疗是否给患者经济上带来负担，也就是所谓的TKI可及性，一是有没有药物可用，二是经济上能不能够承受。

因此，在选择一线TKI治疗方案时要综合考虑，全面权衡治疗目标、药物治疗强度、患者可能出现的不良反应以及患者的经济等。一般，对于年轻、基础状况良好且无严重合并症的高危患者，一线更倾向于选择二代TKI；而对于老年、合并症多且联合用药的患者，一线倾向选择一代伊马替尼作为初始治疗。

关于TKI停药标准，各大指南较统一，在至少4~5年以上的长期TKI治疗后获得稳定深层分子学缓解（MR4.5以上），持续至少2年以上，才有可能停药。对于慢性期和既往TKI治疗无失败的患者，停药成功率更高。另外，TKI治疗时间越长，深层分子学反应维持时间越长的患者，停药的成功率也更高。

尽管TKI给慢粒（慢性期）患者的治疗带来显著效果，但约1/3的慢粒患者对TKI不耐受或耐药，那么对于这部分患者，三代TKI疗效如何？具体有哪些治疗选择?

如上所述，慢粒临床上一线药物选择越多，后线的选择就越难。过去伊马替尼时代，治疗失败患者可能只能走向移植。二代TKI问世后虽然让更多患者获益，但是随着耐药的发生，部分患者不得不进入三线治疗。临床上，不耐受和耐药实际上是相互的，存在恶性循环。耐药和不耐受往往相伴而来，对于TKI不耐受的患者，无法接受足量TKI治疗，但该部分患者往往会更容易发生耐药。

不耐受也分血液学和非血液学不耐受，对于非血液学不耐受，往往在TKI药物之间无交叉性，因此可以考虑更换TKI。但是对于血液学不耐受患者，部分患者出现交叉不耐受如一代、二代TKI均出现血液学毒性，具体原因尚不清楚，可能涉及基因学及遗传学机制等。对于此类患者尤其是血液学毒性较大患者，要明确是否存在慢粒染色体Ph外的如MDS、骨髓衰竭性等相关基因突变，而且还要重视TKI治疗中血液学毒性的监测，及时采取对症处理。

耐药也是比较复杂的问题。慢粒发病机制主要是BCR-ALB通路，但很多ALB以外的信号通路也参与慢粒进展和耐药。因此，慢粒耐药包括ALB激酶区突变导致的耐药和非ALB导致的耐药。ALB激酶区突变耐药可指导TKI药物选择，但是临床上仅约50%可检测出突变，其中以T315I突变频率最高。对于T315I突变，随着国研三代TKI奥雷巴替尼的上市，极大满足临床上该部分患者的治疗需求。而对于非T315I突变，可依据突变类型选择二代药物如尼洛替尼、达沙替尼、氟马替尼等。

另外，对于复合突变即在同一个细胞克隆同时存在两种或两种以上突变，国内研究并不多，即使是普纳替尼也对大多数的复合突变无法完全克服。江倩教授团队去年报告了关于奥雷巴替尼针对复合突变的治疗数据显，结果显示大部分患者对奥雷巴替尼反应不错，但数据量较少，后续还需进一步扩大数据量。目前对于非ALB突变，仍是治疗的难点，对于这部分患者，联合用药可能是一个突破方向。

总体上，一代伊马替尼导致的耐药可通过绝大多数二代TKI克服，但二代TKI治疗失败后的耐药尤其是二代TKI一线治疗后的耐药，到底该如何选择仍是一个挑战，盲目更换其他二代TKI并不能使患者获益，目前国际及国内指南推荐优先选择三代TKI药物如国内的奥雷巴替尼等。

TKI靶向治疗时代，移植地位如何？

移植是一种真正的治愈手段，仍是慢粒的根治手段。但是TKI时代，伊马替尼一线或序贯二线治疗可使90%以上患者达到长期生存且相关毒副作用可控，经济负担也更小，因此对于慢粒慢性期患者，目前已经不推荐移植作为一线和二线治疗选择。

对于慢粒慢性期患者，国内指南曾提出的原则是至少一种二代TKI失败后才考虑移植。不过三代TKI上市后，我认为可以优先尝试三代TKI，甚至是临床试验如新型靶向药物非ATP结合位点ALB001等，或者国内其他先进的变构酶抑制剂等，若上述策略均失败可考虑移植。因此，对于慢粒慢性期患者，移植已经成为至少三线甚至四线选择。

对于慢粒进展期患者，移植仍作为优先备选。临床上，不管是初诊进展期还是TKI治疗中发生急变的患者，均推荐在TKI治疗有效的基础上，在获得血液学缓解后尽快进入移植治疗。慢粒加速期患者是异质性非常强的人群，国内外标准不统一，界定主要参考嗜碱细胞和原始细胞比例、治疗过程中附加染色体异常的出现以及TKI治疗后血液学复发情况等，造成一些临床困扰，因此WHO建议取消加速期分类。对于初诊进展期患者，目前参照慢粒慢性期高危患者处理，优先采用二代TKI治疗，若获得较好的遗传学和分子学疗效且维持稳定，并不推荐早期移植。但对于TKI治疗中出现进展的患者，尤其是伴有原始细胞增高及高危的附加克隆的异常的急变期患者，推荐优先选择合适TKI取得一定疗效，待疾病得到控制后尽快移植。

CML治疗方案不断优化，三线及后线治疗进展有哪些？

三线或后线患者应当包括至少使用过一种二代TKI或部分使用过三代TKI患者。临床数据显示，随着治疗线数的增加，患者治疗反应率及生存率逐步降低。不管是一线二代TKI或二线二代TKI失败的患者，由于药物可及性问题，以往国内推荐更换不同二代TKI或移植，不过疗效较差或风险高。随着国研三代TKI奥雷巴替尼作为三线治疗药物上市，极大满足这部分患者的治疗需求。除外经典TKI，新型变构酶抑制剂——肉豆蔻酰口袋抑制剂如欧美已上市的ALB001以及TGR-678等变构酶抑制剂均已进入国内临床试验。变构酶抑制剂和博舒替尼三线治疗对比数据显示，前者在疗效及安全性上均优于二代博舒替尼。

另外，联合疗法如在TKI基础上联合肉豆蔻酰基口袋抑制剂、干扰素及去甲基化药物等也已进入三线或后线治疗以改善患者总体生存。相信随着越来越多新药进入三线，慢粒患者的选择会更多，疗效也将进一步改善。

TKI时代，慢粒已具有"慢病化管理"的趋势，您认为应当从哪些方面提高CML的规范化慢性病管理水平?

慢粒的慢病化管理是一个不可阻挡的趋势，符合我国国情，也符合分级诊疗体系原则。我们最近联合新阳光基金通过网络问卷形式对两千多例慢粒患者的调研发现，慢粒患者的治疗依从性相比之前有显著提高，80%的患者会在3~6个月内进行疗效评估，但仍有20%的患者超过1年才进行相关复查。美国去年公布的真实世界数据显示患者依从性并不高，住院患者TKI启动治疗后3个月疗效评估率为30%，6个月为50%。究其原因发现，相当一部分患者以及基层医护对慢粒后续监测治疗理念偏差，因此需要加强患者自身的疾病认知，强化医护工作者对慢粒规范化治疗随访的理解。

需要重点强调的是动态监测。疗效的动态监测也是影响慢粒预后的重要部分，如高危患者，若在TKI治疗中疗效动态监测持续较好，那么就无需进入移植或更换TKI。另外动态监测也是早期发现TKI治疗疗效不佳或疾病进展的患者的重要手段。因此，做好患者本身及医生的教育，是做好慢粒慢病化管理的重点。