梅斯医观察 | PV / iDM：从制药业发展看风险控制
导语：自然带来的灵感结合对化学结构的认知，使得制药业在20世纪进入了合成药物时代，时至今日，人们仍在使用的部分药品依然能看到当年的灵感。
来源：梅斯医学
现代制药业的起源，来自于19世纪中期的天然提取物。虽然我们认为中国是草药大规模应用的祖先，但有了对化学结构理解的加持，英国和德国在单方提取物上起步最早——比较有代表性的是吗啡、奎宁。再向前推，英国在鸦片的使用上也与中国不太一样，乾隆时期英国对鸦片同期的使用方法是泡茶，传闻对止痛效果好，但成瘾性相对弱些。
自然带来的灵感结合对化学结构的认知，使得制药业在20世纪进入了合成药物时代，时至今日，人们仍在使用的部分药品依然能看到当年的灵感——来自长春花的长春西汀、来自柳树皮的乙酰水杨酸（阿司匹林），和来自《伤寒论》的青蒿素。
这一时期全球最领先的企业依然来自德国——默克、拜耳。麻醉药品、止痛药品、肾上腺素、抗癫痫药、胰岛素、维生素相继被开发上市，在鼎盛时期，德国原料产量占到全球的80%。然而两次世界大战的“洗礼”使得德国制药行业的优势地位逐渐被美国所取代，礼来公司成为了当时最大的制药巨头。同时期诞生对疾病治愈产生大量效能的化合物——乙酰苯胺、非那西丁、肾上腺素、阿司匹林、磺胺、巴比妥。
也是在同期的20世纪初，药品的不良反应也逐渐暴露，最大的不良事件来自拜耳研发的海洛因——最早被德国用于止痛和打造超级部队，战斗一周不睡觉那种——当后来发现成瘾及对人体机能的损耗后这一大规模应用才被叫停。同期，磺胺因为被发现有抗菌活性而被神话，最终导致了1937年的磺胺过量中毒事件，107名患者因此丧命。
巨大的悲痛最终换来了变革，1938年6月，美国通过了《联邦食品药品和化妆品法》，自此，药品上市之前需要FDA的安全有效性评估，获得批准后才能上市。该法案的通过，开启了标准化制药的先河，小作坊做药的时代正式终结。
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尽管人们驾驭化学成分的能力在不断提高，对药理和毒理的认识也日趋谨慎，不良反应仍在20世纪80年代后逐渐暴露出来。
梳理相对有标志性的事件
● 苯甲醇造成皮肤凹陷及肌肉外形消失
● 四环素导致牙冠黄染
● 西立伐他汀造成肌无力和致死性横纹肌溶解
人体对外源性化合物反应差异性巨大，从青霉素的皮试开始，对不良事件的控制就纳入临床用药的操作规范；时至今日，对肿瘤患者化疗药和生物药的基因测试也常被用来监控患者的耐受性和疗效敏感分析。
由此可见，药品在解决当期临床需求的同时，对不可知的一系列未知风险的防控也应严密展开，因此才有了GVP（Good Pharmacovigilance Practice）的诞生。我国的的药物警戒管理体系于2018年加入ICH后开始加速，同时兼顾预警和主动探测不良事件。
PV是什么
“药物警戒是与发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。药物警戒不仅涉及药物的不良反应，还涉及与药物相关的其他问题，如不合格药品、药物治疗错误、缺乏有效性的报告、对没有充分科学根据而不被认可的适应证的用药、急慢性中毒 的病例报告、与药物相关的病死率的评价、药物的滥用与错用、药物与化学药物、其他药物和食品的不良相互作用。药物警戒可以理解为监视、守卫，时刻准备应付可能来自药物的危害。”
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• 药品不良反应（ADR）是指因果关系已确定的反应
• 药品不良事件（ADE）是指因果关系尚未确定的反应
不同治疗领域的PV策略
首先说国内大批保有的仿制药属于监管级别较低的产品，上市十几年普遍经过了临床验证，原研也有较为充分的全球安全证据比较省心了。
创新药的临床案例数有限，监管基本较高，在各类不同人群中的不良应用收集依然有限。当前大热的PD-1/PD-L1在新品研发时也可以搭车O药K药的安全记录。
First in Class尤其要注意，此靶点诞生的问题全球都没有应用案例，属于格外需要监控。O药在上市时做了相对全面的安全性评价，也正是在3期时发现对心脏炎症的诱发作用，因此BMS在临床应用时持续告知医生对心电图进行监控，进行主动预防。此处可见，PV同时可以作为进攻策略，这一点等下再谈。
PV并非为多花钱，而为多产出
百年制药业为人类生存健康产生了巨大贡献，顺势也造就了当前所见的顶级公司，也撰写了为数众多的公司和产品的衰落——在较为年轻的中国制药工业上最近也在重演这一幕。
大公司的成长与并购有关——新产品、新治疗领域、新的应用国家，作为进攻手段这一系列是被验证有效的；而我们也能看到依然有小而美的公司在制药业持久生存，以家族控股为特点的、以纵向产品线集约式发展的、或以百年配方经典品牌为标志的——高壁垒防守型企业的竞争手段却要以控制风险为主线，底线别出大乱子，稳扎稳打。
PV的内控体系也正是据此而生。通过相对全面的数据获取手段规避可能发生的风险，使得1）医生放心处方；2）找到安全合理的用药人群；3）避免公众安全事件和越来越高动辄上亿的罚款。让好产品自己找到合适的应用场景，节约促销资金用于公司的长治久安。想想，踏踏实实搞运营，别总提心吊胆不是挺好。
大家都能感到我们近20年的发展很快，为了当时看不到摸不着的现代化，我们可能牺牲了一些基础功夫。彼时萝卜快了不洗泥没太多人反对，供过于求了也是整个行业和公司治理寻求长治久安的时候了。IDM确有矫枉过正之嫌，但却是短时间提升制药企业PV意识的可行方式。“水大鱼大、泥沙俱下”，越是变革时期越是愚人见石智者见泉。
我国的PV实施背景
我国的现代制药工业始于80年代后期，一大批世界领先的工业企业进入中国引入了化药工艺、疫苗等彼时所需的产品，也为国内制药领域培养了大批人才。
经济水平发展后，也可以看到我国的疾病谱随之发生变化——建国初期至70年代以创伤疾病为主；70-80年代以感染、预防和提高人口出生素质为主，90年代开始进入慢病时代。
而当前可能又在一个疾病谱的拐点——从常见非传染性慢病到肿瘤、呼吸等重疾转变，同时，不可忽视的是制剂工艺和活性分子实体的发现也让整个行业从传统化药向生物药逐渐转变。
重重变化为监管提出了挑战——回顾国内，竟有14万个生产批件，同时临床在用产品也高达4万种，常见传统化药同通用名下近百生产厂家的情况屡见不鲜。
这样的现状与缺医少药年代时的政府策略权衡有关，不得不承认，我国的基础医疗服务提供商领先于绝大多数发展中国家，但同时也难免良莠不齐，尤其因生产工艺造成的产品质量问题上。
从前的审批制默认责任承担主体在于药品批准部门。当面对巨大的监督成本时，法规监管的基本逻辑也要随之发生变化——淘汰落后产能，在医药行业构建面向未来制药强国的供给侧改革——让企业自行对质量、服务和价格负责。随之而来，PV和iDM的责任主体，也就落在了药品许可人（MAH）身上。
同时，IDM可以说是为了重点产品设置的当前紧急且重要的警戒措施，属中国独有；同时PV可以说是覆盖全员的普世手段，对所有产品展开。PV的目的在于防患于未然，尤其重在预防不良反应的发生。通过数据的收集分析，产生阶段性结论，最终保证用药风险最小。
IDM/PV要求的监控主体变革
从前以医院为实施主体，但对医院较少监管或有质有量的监督；未来会以MAH为主体，谁的药谁来管，在公立医疗机构设立哨点医院，但仅向国家局备案不向企业通报。
政策对企业内控提出更明确的治理标准，体现在：
企业必须设置全套的PV构架，包括人员团队、监控的信息系统、收集的备案体系以及上报的过程等。
以什么标准对企业的执行进行验收呢？
企业通过自主途径上报的不良事件要至少占国家局掌握的10%；
企业在实施过程中可能会产生一些现实问题，完全可以理解，但秉持对不良事件的风险控制体系的态度却是必不可少的。
1、认知偏差
国内相对领先的PV体系大量存在于外资制药公司中，长期的对人才的培养借助久经考验的PV内控体系使得这里的药物警戒经理、专员成了行业里为数不多的现成人才。内资公司对PV刚刚上手，产生认知偏差很正常，一开始的实践也允许实施偏差，短期内不会一步到位。同行对此政策的探讨普遍担忧是成本增加——但根据梅斯专家的测算，成本增加可控，尤其是建设后会进入长期的均摊。值得提示的是，不同产品的警戒级别可根据不良风险而差异化。
2、政策趋严
我们是负责任的大国，嗯。加入ICH时的承诺一定会履行，PV体系的构建是几年后所有MAH的标配，因此政策只会越来越严格，做到步步合规。做与不做是两码事，这个没得逃。
3、惩戒力度加大
从舆情上看，公众对不良事件的反应越来越大。政府对不良事件的惩戒力度也会加强。长生疫苗案在曝光后股价跌至谷底，但之后连续6次涨停，炒作者们是怎么想的呢？——“跌到这个份上是资产大底，监管机构默认不法企业继续存活？”也许若干年后我们也会觉得这种想法不可思议。
这一点上领先的制药体系也曾走过弯路，并且葬送了一个潜力巨大的化合物。文迪雅在上市时获得了巨大的关注，除巨额的研发费用外，人们对其治疗效果报以巨大关注。但正是这样一个明星产品，由于被FDA发现隐藏了一封有关安全性的邮件被紧急叫停——发现了对心脏的不良反应风险。虽然后来有报道说这是一次乌龙事件，统计学否认了不良风险的存在，但由于隐匿邮件属于诚信事件最终还是葬送了罗格列酮这一十年一遇的产品，原研GSK也因此永久失去了糖尿病治疗领域。
药物警戒带来的进攻效果
罗氏异维A酸事件
90年代，罗氏研发了专门针对痤疮治疗的异维A酸，在欧洲率先上市，为大量青少年少年使用。几年后便发现大量致畸案例以及巨大的胚胎毒性，便被欧洲紧急叫停。这一产品没有在美国同期上市的原因也正是没有提供符合FDA标准的长期验证，因此美国并未有此类案例。彼时承担巨大压力的FDA官员在之后获得了广泛赞誉，也因此导致后续FDA根据这一案例推动了《Risk Minimization Action Plan》,引导企业对有风险的新化合物进一步验证，将产品的风险水平控制在最小范围内。
至于异维A酸，罗氏采取了谨慎的策略依然延续了产品的生命周期——除主动标识外，配合FDA进行适用人群的公众教育和意外妊娠预防。在《RMAP》实施前，罗氏主动实施风险最小化预防手段，首先确保孕妇不服用，同时要求药师对患者主动登记，对孕龄女性发放试纸实施院外数据收集。对尚无风险的患者签署知情同意，确保接受了风险教育。在这样的风险防控手段下，罗氏累积获得了5亿美元的销售额。
本文根据梅斯医学董事长张发宝博士讲座整理。
梅斯现提供PV/IDM解决方案，详询作者
邮箱：bocheng.zhang@medsci.cn
(张博成 Tim， 梅斯医学 卓越营销负责人。拥有十余年医药及医疗领域专业项目开展经验，曾主导数家上市公司的业务战略、营销策略和数据洞察项目。)
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