2023 ESMO | Ⅲ期TROPION-Breast01研究揭示：HR+/HER2-乳腺癌治疗新篇章！

摘要号：LBA11

专场时间：2023年10月23日 16:30-18:15（北京时间：10月23日 22:30-10月24日 0:15）

专场主席：Fabrice André (Villejuif, France)、Karin Jordan (Potsdam, Germany)

专场地点：Madrid Auditorium - Hall 6

论文题目：Dato-DXd对比化疗治疗既往经治的不可手术或转移性HR+/HER2-乳腺癌：Ⅲ期TROPION-Breast01随机试验的主要结果

讲者：Aditya Bardia (Boston, United States of America)

讲座时间：2023年10月23日 16:30-16:42（北京时间：10月23日 22:30-22:42）

图1  2023 ESMO官网截图

Dato-DXd是靶向TROP2的ADC。TROP2与肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭相关，在包括乳腺癌在内的多种实体肿瘤中高表达。当前，Trop-2已经成为乳腺癌领域ADC研发的重要靶点，其作用机制是通过与表达Trop-2的肿瘤细胞特异性结合，并在受体介导的内吞作用下进入肿瘤细胞，进而释放载荷，起到抗肿瘤杀伤作用（图2）。

图2  Dato-DXd作用机制

不同Trop-2 ADC的结构组成和作用机制存在一定差异（图3）。Dato-DXd设计了理想的ADC结构，配备高亲和力的人源化单抗，抑制拓扑异构酶1、毒性强、半衰期短的DXd载药，以及酶可裂解、稳定性高、半衰期长、脱落率低的GGFG连接子（图4）。Dato-DXd载荷DXd的抗肿瘤活性是戈沙妥珠单抗载荷SN38的近10倍（二者的IC50值分别为0.31、2.610 nmol/L），因此Dato-DXd的药物抗体比（DAR）也优化为更低的4:1，以平衡疗效和毒性。

图3  不同ADC结构组成差异

图4  Dato-DXd药物结构

此前，Dato-DXd已在多项临床前研究以及早期临床研究中展现了优异的疗效和可控的安全性，如2022年SABCS大会上公布的I期TROPION-PanTumor01研究中，44例接受Dato-DXd治疗的三阴性乳腺癌患者，客观缓解率（ORR）为32%，疾病控制率（DCR）为80%，中位无进展生存期（PFS）为4.3个月，中位总生存期（OS）为12.9个月；41例接受Dato-DXd治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者，ORR和DCR为27%和85%，中位PFS为8.3个月，中位OS尚未达到。

TROPION-Breast01是首个Dato-DXd治疗乳腺癌的全球、随机、开放标签、Ⅲ期试验，计划入组733例患者，旨在评估Dato-DXd（6mg/kg IV Day1 Q3W）与研究者选择的化疗方案（卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨或艾立布林）在接受内分泌治疗后疾病进展或不适合内分泌治疗的不能手术或转移性HR+/HER2-（IHC 0, IHC 1+ 或IHC 2+/ISH-）乳腺癌患者中的疗效和安全性。

TROPION-Breast01试验的双主要终点分别为盲法独立中心（BICR）评估的PFS和OS。关键次要终点包括ORR、缓解持续时间（DoR）、DCR、至首次后续治疗的时间（TFST）和安全性等。

图5  TROPION-Breast01研究设计