背景

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种B细胞恶性肿瘤，具有独特的生物学、病理学和临床特征，占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的3%-10%。其分子特征为染色体t（11；14）（q13.3；q32.33），进而导致细胞周期蛋白D1（cyclin D1）的过表达。MCL主要发生在老年人（中位年龄60-65岁），以男性居多，男女比例为2:1。自然病程表现为侵袭性和惰性，患者常常最终出现耐药和复发，属于不可治愈性疾病。MCL患者中位生存期为4-5年，但对于能够忍受强化疗方案的年轻健康患者来说，中位生存期为8-12年。

大多数（>90%）MCL患者确诊时已为晚期，临床表现为淋巴结肿大、脾大、骨髓受浸；外周血及结外受累也很常见，常累及胃肠道和肝脏，也可累及乳房、肺、皮肤、软组织、唾液腺和眼眶；巨大肿块和B症状相对少见；有30%-50%的患者可伴有两个以上的结外部位受累；中枢神经系统（CNS）受累较为罕见。

MCL的临床进程具有异质性。临床表现与病理亚型相关，有些病例表现为侵袭性的临床进程，对治疗不敏感，生存期短。与此相反，有些病例表现为惰性的临床进程，以脾大、外周血淋巴细胞增多、很少或没有淋巴结累及为特征，生存期可达到5-12年。目前已认识到原位套细胞淋巴瘤的本质，惰性而局限，临床进展表现为低风险。

一、MCL的一线治疗

大多数MCL患者在诊断时即需要接受治疗，治疗指证包括：有症状的巨大淋巴结病；B症状；有症状的器官肿大；包括出血在内的胃肠道症状；骨髓衰竭。在开始治疗前，方案的选择应取决于患者年龄、合并症、PS评分和治疗目标，特别是应该对适合自体造血干细胞移植（ASCT）的年轻患者和那些不适合ASCT的患者作出区分，BSH认为，ASCT的适合与否是决定治疗方案的关键 （见Fig 1）。

1、治疗前应考虑的因素

患者的年龄、合并症、PS评分和治疗目标

2、惰性MCL的治疗选择

对惰性MCL的研究较少。有研究表明，累及部位的局部放射治疗可能会产生良好的疗效，64%-80%的患者可达完全缓解(CR)和长期缓解，甚至有些患者可以被治愈。

3、侵袭性MCL一线治疗（适合ASCT）

——阿糖胞苷的优势

CHOP（环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，泼尼松龙）及R-CHOP（利妥昔单抗+CHOP）方案已经广泛应用于ASCT前，以使患者获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。近年来，阿糖胞苷（cytarabine）的疗效越来越受到人们的重视，当其应用于一线治疗时，疗效优异，大多数研究显示其总反应率ORR> 90％，CR> 50％。

2016年 “MCL Younger” 研究评估了R-DHAP（利妥昔单抗+地塞米松，高剂量阿糖胞苷，顺铂）与R-CHOP的差异，中位随访6.1年后，含阿糖胞苷组的治疗失败时间明显延长（9.1年vs 3.9年）。同样，2016年另一项II期临床研究表明，3个周期的R-苯达莫司汀+3个周期的R-高剂量阿糖胞苷治疗， CR/ CRu为96%，中位随访13个月时，PFS为96％。因此， 2018版BSH指南强烈推荐高剂量阿糖胞苷，用于适合ASCT患者的一线治疗方案中。

—— R-hyperCVAD方案已被摒弃

两项多中心临床试验研究得出结论，认为虽然R-hyperCVAD（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松，与利妥昔单抗联合高剂量的甲氨喋呤和阿糖胞苷交替应用）曾经是MCL一线治疗的积极方案，但几乎40％的患者由于急性骨髓毒性和感染性并发症等原因无法完成治疗计划。因此，2018版BSH指南不再推荐R-hyperCVAD作为一线方案。

4、侵袭性MCL一线治疗（不适合ASCT）

——FC方案已被摒弃

大多数MCL患者是老年人，因此高剂量化疗方案是不可行的。对于这一部分患者，目前无标准疗法。在以往，MCL在临床研究中被认为是低级别淋巴瘤，治疗方案包括CVP（环磷酰胺、长春新碱、泼尼松）联合氟达拉滨和CHOP，但疗效均不佳。尽管FC（氟达拉滨，环磷酰胺）方案曾经取得过积极的治疗效果，但最新的研究显示，虽然R-FC和R-CHOP在完全缓解率上相似（R-FC 40％，R-CHOP 34％），但R-FC与更频繁的疾病进展相关（R-FC 14％，R-CHOP 5％），4年OS缩短幅度更加明显（R-FC 47％，R-CHOP 62％），且 R-FC方案的不良反应发生率更高。因此2018版BSH指南不再推荐FC及R-FC方案作为老年MCL患者的一线治疗方案。

——苯达莫司汀备受青睐

苯达莫司汀（Bendamustin）在MCL治疗中，兼具高有效性及低毒性特征，随着研究的深入，苯达莫司汀可能在MCL治疗中的作用越来越大。2005年，苯达莫司汀和利妥昔单抗(BR)联合应用的ORR为75%(CR 50%)。2014年，在BRIGHT研究中，BR无劣于R-CHOP或R-CVP，BR的ORR高达97%(CR 31%)，R-CHOP/R-CVP的ORR为91%(CR 25%)。

二、MCL一线治疗总结

 •  在考虑如何治疗套细胞淋巴瘤(MCL)时，临床表现、增殖指数、临床风险评分(简化MCL国际预后指数[sMIPI]和MCL国际预后指数[MIPI-c])以及身体状况，应纳入考量。(1B)

 •  早期MCL(1A或2A期)患者，建议局部放疗。(1B)

 •  临床表现为惰性进程的患者，可以考虑观察等待。(2B)

 •  利妥昔单抗(R)联合化疗可提高疗效。因此，利妥昔单抗应纳入一线化疗方案。(1B) 但不建议利妥昔单抗单药治疗。（1A）

 •  不适合自体干细胞移植(ASCT)的患者应接受R-化疗方案。R-CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)序贯利妥昔单抗维持治疗疗效最好，而R-苯达莫司汀也是有效的，而且副作用更小。(1B)

 •  年轻、健康的患者应接受利妥昔单抗联合含高剂量阿糖胞苷的方案，以期在首次缓解期间进行ASCT。(1B)

 •  未能行ASCT治疗的患者，R-化疗有反应后（完全或者部分缓解），推荐进行利妥昔单抗维持治疗。（1B）

 •  疗效的评价应使用CT。除非进行临床试验，否则不推荐FDG-PET和微小残留病灶（MRD）状态评估。（1B）

 

三、MCL的二线及以上治疗

对于复发MCL，目前尚无标准的二线治疗方案。比起初始治疗，二线治疗后的CRs通常更低，反应持续时间更短。由于许多复发性MCL的治疗方案是单臂研究，且其纳入/排除标准不同，因此很难对这些研究的结论进行横向比较。尽管如此，随着新的靶向药物，特别是口服型BTK抑制剂伊布替尼的上市，复发难治性MCL的治疗获得了巨大的突破。

1、MCL二线治疗——伊布替尼正式登上历史舞台

在二线治疗中，2018版同样推荐R-BAC，R-CHOP及R-bendamustin方案。但尤其值得注意的是，靶向BTK抑制剂已在2012年后上市，且BTK抑制剂对复发难治MCL显示出了卓越的疗效（图1）。纵观全球，目前共有4种药物获批用于复发/难治MCL：硼替佐米（bortezomib），来那度胺（lenalidomide），西罗莫司（temsirolimus）和伊布替尼（ibrutinib）。横向比较这4种药物的有效性发现，伊布替尼具有最佳的ORR、CR、DOR、PFS及OS（表1）。2016年发表于《柳叶刀》的一项涉及这些药物的随机试验表明，与西罗莫司相比，伊布替尼治疗组的PFS显著改善（14.6个月vs 6.2个月），且治疗相关毒性较低。与一线治疗情况类似的是，利妥昔单抗在加入新药治疗方案后，患者的反应率和缓解深度均有一定程度的改善（表1）（利妥昔单抗+伊布替尼：ORR增加至87％，CR增加至38％），并可能改善PFS。更为重要的是，伊布替尼可以穿过血脑屏障并对治疗CNS复发有效，且越早使用伊布替尼有效性就越高。伊布替尼的作用显然不会局限于二线治疗，伊布替尼作为一线治疗药物的临床试验也正在进行中。

2、MCL二线治疗——其他药物

硼替佐米：关于硼替佐米联合标准CHOP方案、联合地塞米松和利妥昔单抗、联合苯达莫司汀和利妥昔单抗、联合高剂量阿糖胞苷、联合吉西他滨和联合放射免疫疗法等的研究表明，反应率超过50%，但因入组患者数很少，不具有代表性。2015年的一项关于硼替佐米联合来那度胺的研究，ORR为39.5%(CR 15%)，但中位PFS仅为7个月。

来那度胺：是一种口服免疫调节剂，对血液系统恶性肿瘤治疗有效，单药来那度胺在MCL中活性约为30%。但与伊布替尼一样，反应可能是持久的。通过与利妥昔单抗或地塞米松或硼替佐米联合治疗可提高反应率。PFS在所有联合用药方案中均有改善。

西罗莫司：是一种mTOR抑制剂，注册研究的ORR为22%(2%CR)。联合利妥昔单抗可提高疗效，尤其是CR率(59%ORR，19%CR)，但关于进一步联合治疗的报道有限。

Idelalisib：PI3K抑制剂，单药ORR为40%(CR 5%)。反应持续时间很短，中位持续时间为2.7个月，PFS为3.7个月。

Venetoclax ：BCL2抑制剂。一项I期试验显示，ORR为75%（21%CR），中位PFS为14个月，几乎与单药伊布替尼的结果一致。

3、MCL二线治疗总结

 •  复发性MCL没有标准的治疗方案。应根据年龄、合并症、临床状况以及先前治疗的反应和毒性采取个体化疗法。(1B)

 •  伊布替尼是治疗复发性MCL的最佳选择。(1A)

 •  一线治疗复发后，应给予替代化疗方案。（1A）

 •  推荐以利妥昔单抗为基础的免疫化疗方案（1A），推荐利妥昔单抗与新的靶向药物联合使用（1B）。但复发后利妥昔单抗维持治疗的作用不明。

四、MCL的干细胞移植

1、自体造血干细胞移植（ASCT）

针对TBI预处理方案在治疗中的作用的研究，只有回顾性分析，有假说认为，TBI预处理方案可以使ASCT治疗前已经达PR的患者受益。然而，目前还没有适合MCL患者的最佳ASCT预处理方案。多项研究表明，一线治疗行ASCT结果会更好。ASCT治疗相关副作用与年龄相关。60岁以上接受ASCT治疗的患者发生与移植相关的死亡率为10%，而60岁以下为3%。因此，当考虑对60岁以上的患者行ASCT治疗时，应对病人进行仔细评估。一项研究表明，ASCT一线治疗后序贯利妥昔单抗维持治疗3年，改善了PFS和OS。另一项大型前瞻性随机试验表明，接受利妥昔单抗维持治疗组的4年PFS和OS分别为83%和89%，对照组分别为64%和80%。因此，我们建议在ASCT后进行利妥昔单抗的维持治疗。

2、异基因造血干细胞移植（AlloSCT）

AlloSCT理论上具备干细胞移植的优势，既不受淋巴瘤细胞的污染，也不受诱导药物的破坏，并可能具有移植物抗淋巴瘤的效应。但是，有关一线AlloSCT治疗的数据很少，所以在高危患者中，AlloSCT疗效是否比ASCT更好仍有待确定。因此，一线AlloSCT治疗仅应用于临床研究中。

在复发及接受过ASCT治疗的患者中，应用AlloSCT的数据相对较多。结果表明，在疾病晚期进行AlloSCT治疗的结果不如早期好。然而，经ASCT治疗后复发的患者，甚至那些难治性患者，AlloSCT可能会延长PFS，这意味着少数高危患者可能会被治愈。目前无标准的预处理方案。AlloSCT治疗的时机也需要进一步的评估。

3、MCL干细胞移植推荐

 •  所有适合强化治疗的患者，推荐ASCT作为一线治疗。应对60岁以上的患者进行彻底地评估。 (1A)

 •  达到CR的患者行ASCT巩固治疗获益可能性更大。(1A)

 •  虽然目前没有足够的证据表明ASCT能够明显改善总生存率，但确实可以显著延长疾病反应的持续时间。(1A)

 •  建议ASCT后序贯利妥昔单抗维持治疗。(1A)

 •  对于有合适供体的健康患者，可以考虑在第二次缓解期内进行AlloSCT。预处理方案的强度应根据患者的情况进行选择。(1C)

 •  AlloSCT对ASCT后复发的患者有效。(1B)

 •  AlloSCT仅在高危患者和临床试验的情况下作为一线治疗。（1C）

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