2024 CSCO CTIT指南重磅更新，“海曲泊帕+”助力CTIT防治

由左至右分别是沈志祥 教授、马军 教授、朱军教授

赵东陆教授 哈尔滨血液病肿瘤研究所 主任医师

2023年的CSCO指南将海曲泊帕单药或联合重组人血小板生成素（rhTPO）作为CTIT治疗的Ⅱ级推荐¹。在此基础上，2024年CSCO指南在Ⅱ级推荐中增加了海曲泊帕联合重组人白细胞介素-11（rhIL-11）的治疗方案（见表1），进一步丰富了CTIT治疗手段¹。

表1. 2024年CSCO指南CTIT治疗原则与流程

这一更新基于2023年ASH大会发布的一项研究，研究结果显示海曲泊帕单药或联合rhTPO/rhIL-11治疗妇科肿瘤同步放化疗所致血小板减少，显示了较好的疗效和安全性²。此外，2023年发表于欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上发表的一项海曲泊帕单药或联合rhIL-11治疗实体瘤同步或序贯放化疗所致血小板减少症的前瞻性研究，结果显示，采用海曲泊帕单药或联合rhIL-11治疗，14天内93%的患者血小板计数可恢复至≥75×10⁹/L³，这项研究结果表明，海曲泊帕联合rhIL-11是一种可迅速提升CTIT患者PLT计数的有效治疗手段。

CTIT的一级预防是指对于容易出现CTIT的药物，在首次进行抗肿瘤药物治疗后即予以升血小板药物进行预防。2024年CSCO的CTIT指南指出，对于进行同步放化疗或者放疗涉及长骨、扁骨照射，化疗方案为联合/单用骨髓抑制毒性较大的药物如吉西他滨、铂类、阿糖胞苷、阿霉素的肿瘤患者，化疗前应进行充分评估，如果基线血小板值<100×10⁹/L或者3天内降幅超过40%，或者患者合并低营养状态、肝病，可结合临床实际情况考虑进行一级预防⁴。

2022年一项发表于欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）的研究针对接受铂类化疗的高龄肺癌患者，探索了一级预防的有效性。研究纳入34例患者，其中22例使用海曲泊帕（7.5 mg/d）进行一级预防。研究于基线时（D1）和10天后（D10）检测患者的PLT计数。结果显示，D10时，使用海曲泊帕进行一级预防的22例患者的PLT计数均位于正常范围内⁵。此项研究表明，对接受含铂化疗等CTIT高风险的患者使用海曲泊帕进行一级预防，可减少甚至避免CTIT的发生。

2024年CSCO指南还新增了血小板生成素受体激动剂类（TPO-RA）药物海曲泊帕、罗普司亭用于CTIT防治相关循证，多项研究结果显示，TPO-RA用于CTIT患者，可快速恢复患者PLT计数且于后续化疗周期中将患者的PLT计数维持在100~200×10⁹/L的范围内。长期用药过程中，也表现出了较好的有效性和安全性¹。

针对出院或在院外接受治疗的肿瘤患者，2024年CSCO指南也增加了以下注意事项：（1）院外使用升血小板药物时，须谨遵医嘱、合理用药；（2）院外需定期监测PLT计数（若血小板计数较低，例如3级或4级血小板减少，需要每日一次或隔日一次检查，除此可每周一次或两次检查）并于PLT计数异常时回院复诊。（3）患者于院外自觉有异常、可能有血栓症状表现，或一旦发生严重不良反应，应立即回院接受检查及相应处理¹。

由以上更新的指南推荐和循证结果可以看出，TPO-RA在CTIT的防治方面取得了优异的成绩。其中，海曲泊帕无论是用于CTIT的预防还是治疗，均能够快速有效提升PLT计数且维持血小板计数在正常合适的范围内。从既往针对CTIT患者的研究结果也可看出，海曲泊帕无论是单药还是联合治疗，均可大显身手、疗效优异。

海曲泊帕是我国1类创新药⁶，于2021年6月获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，同时它也是我国自主研发的第一个口服TPO-RA⁷。其与细胞表面TPO受体（TPO-R）结合，激活TPO-R依赖的STAT、PI3K和ERK信号转导通路，刺激巨核细胞增殖和分化，从而促进血小板生成和释放^8,9。此外，海曲泊帕不与内源性TPO竞争结合位点，且与内源性TPO具有协同效应⁷。

图3. 海曲泊帕的作用机制

除机制层面的优势外，从临床应用的层面而言，目前也已有多项临床研究证实了海曲泊帕用于CTIT治疗和预防具有良好的有效性和安全性。海曲泊帕是我国首个且唯一取得CTIT注册临床研究阳性结果的TPO-RA，其Ⅱ期注册研究由马军教授和秦叔逵教授牵头开展，是一项随机化、双盲、安慰剂对照、多中心研究，纳入60例因血小板减少导致化疗较预计时间延迟≥1周，且PLT＜75×10⁹/L的恶性肿瘤患者（海曲泊帕组n=29，安慰剂组n=31）。

结果表明，海曲泊帕可更快恢复患者PLT水平。海曲泊帕（起始剂量7.5mg/d）可更快恢复血小板水平，14天内89.3%的患者PLT恢复至≥100X10⁹/L，中位恢复时间为7.5天，较安慰剂组显著缩短5.5天。此外，海曲泊帕连续给药可使72%的患者完成2个连续周期的化疗且未因血小板减少导致化疗方案调整，同时未使用升血小板援救治疗。同时，海曲泊帕组患者的PLT计数均稳定在100~200×10⁹/L的安全范围内。海曲泊帕组的总体有效率达60.7%显著高于安慰剂组的12.9%（p=0.0001，治疗有效需同时满足以下三个条件：①CTIT治疗后14天内恢复化疗且PLT计数≥100×10⁹/L；②完成2个周期化疗且未因血小板减少症调整化疗方案；③未使用升PLT援救治疗），包括（血小板输注、rhlL-11、rhTPO），前者是后者的近5倍。CTIT患者接受海曲泊帕治疗期间，未发生≥3级药物相关不良事件，未发生出血或血栓事件¹⁰。

此外，多项研究也探索了海曲泊帕联合rhTPO/rhIL-11，即“海曲泊帕+”用于CTIT治疗的有效性。前期基础研究发现，海曲泊帕联合rhTPO可显著促进32D-MPL细胞（使用人TPO受体转染的小鼠32D细胞）增殖，呈现促血小板生成的协同增效作用¹¹。一项纳入3/4级CTIT（血小板计数<50×10⁹）患者的研究显示，海曲泊帕5 mg/d联合rhTPO治疗7天内应答率高达75.0%，且中位治疗时间仅为6.5天¹²，提示海曲泊帕联合rhTPO可快速、有效地提升血小板水平，而不增加安全性顾虑。另一项纳入PLT<75×10⁹/L的CTIT患者，结果显示海曲泊帕7.5 mg/d联合rhTPO升血小板治疗的有效率高达90.91%¹³。海曲泊帕单药或联合rhTPO/rhIL-11在妇科恶性肿瘤治疗所致血小板减少症亦显示了其疗效和安全性¹⁴。上述研究结果均表明，海曲泊帕联合治疗，可快速提升肿瘤患者PLT计数、有效率高，且安全性良好，可显著缓解抗肿瘤治疗对PLT水平的影响，助力抗肿瘤治疗的顺利进行，改善患者预后。

在临床实践中，临床医生除了需要关注药物的疗效和安全性外，还需综合考虑治疗方式的便捷性、患者用药依从性和药物经济性等多维度因素。在便捷性方面，海曲泊帕因其口服剂型的特性⁹，相较于rhTPO、罗普司亭等针剂，展现出明显的优势；其次，患者对于口服药物的接受度更高，有助于提高治疗依从性；再者，口服药物的吸收速率相对稳定，不易受到外部因素的干扰¹⁴；患者还可在家中自行服用，无需频繁前往医疗机构，从而降低了医疗成本，提高了治疗效率¹⁶。

在治疗的经济性方面，与rhTPO相比，CTIT患者接受海曲泊帕治疗性价比更高：若以体重为50 kg的患者连续接受治疗1周为例，rhTPO的价格为789元/支（15000/U），周治疗费用为5523元。反观海曲泊帕的价格为116元/片（2.5 mg），周治疗费用最高仅为2436元（7.5 mg/d），治疗费用降低≥55.9%。目前，海曲泊帕已被纳入医保目录中¹⁷，这一举措对于患者而言，无疑能进一步减轻医疗负担，高性价比的海曲泊帕可作为CTIT预防的安心之选。

相较于2023年的CSCO CTIT指南，2024更新版纳入了CTIT一级预防的适用人群及推荐，填补了我国CTIT一级预防适用人群的空白。2024更新版在CTIT的治疗原则方面新增海曲泊帕+rhIL-11联合方案，为海曲泊帕的使用提供了更多选择。此外，2024更新版还加入了TPO-RA用于CTIT防治的若干循证，进一步明确肿瘤患者使用TPO-RA的临床获益。TPO-RA药物中，海曲泊帕是我国首个且唯一取得CTIT注册研究阳性结果的药物，也是目前推荐级别最高的TPO-RA类药物。其具有起效快速、疗效稳定、安全性佳、口服便捷、性价比高等优势，受到我国CSCO指南和其他权威专家共识的一致推荐。目前，海曲泊帕用于CTIT治疗的Ⅲ期研究正在进行，期待这项研究也能够带来令人欣喜的结果，减少CTIT患者抗肿瘤治疗期间的不良事件发生，最大化患者获益。