民族新星 中国骄傲｜阿得贝利单抗获批广泛期小细胞肺癌一线治疗适应症，为中国小细胞肺癌患者带来新选择

图1 OS生存曲线

图2 PFS生存曲线

安全性方面，CAPSTONE-1研究更为出众，阿得贝利单抗联合化疗组免疫相关不良反应（irAEs）发生率为27.8%，相比对照组仅提升10.6%，3级以上irAE，联合治疗组发生率均不超过1.8%，且联合治疗组中因不良反应（AE）导致停药和死亡的发生率仅为5.2%和0.9%。CAPSTONE-1研究达到了主要终点，而且所有疗效的指标都获得一致结果，进一步证实了国际研究的结果。阿得贝利单抗的获批上市，为中国广泛期小细胞肺癌的临床实践提供了一个疗效卓，安全性优异的一线标准治疗方案。阿得贝利单抗作为民族制药企业自主研发的PD-L1抑制剂，获批上市后，有望打破进口PD-L1抑制剂药物的垄断，惠及更多中国小细胞肺癌患者。

图3 阿得贝利单抗联合化疗不良反应表格

CAPSTONE-1研究是PD-L1抑制剂联合化疗在中国广泛期小细胞肺癌人群中疗效的有力印证，该研究得到了国内外同行的广泛关注和认可，2022年4月13日在AACR会议上进行了口头报告，仅相隔1个月时间即全文在线发表于国际肿瘤领域顶级杂志THE Lancet Oncology，不仅进一步彰显了中国研究者、民族药企的研究实力，也侧面反映出国外同行专家对中国原创研究科学性和在小细胞肺癌治疗领域所做出贡献的认可。

程颖教授：阿得贝利单抗不同于已经上市的2个进口PD-L1抑制剂，其选择了与FcγR结合能力较弱的IgG4抗体类型。IgG4型抗体本身无补体依赖的细胞毒性作用（CDC），同时阿得贝利单抗进一步通过Fc段234A/235A定点突变改造，进一步降低了其和免疫效应细胞表面FcγR结合的能力，从而消除了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），同时也降低了抗体依赖性细胞因子释放（ADCR）效应。随着对免疫检查点抑制剂研究的深入，发现PD-L1不仅仅表达在肿瘤细胞上，在巨噬细胞、树突细胞、T细胞等免疫细胞上皆有表达，抑制PD-L1/PD-1通路的单克隆抗体，应该更加专注于阻断这一信号通路，通过抗体Fc段的改造就很好的避免了由FcγR受体介导的效应功能对非靶细胞的杀伤，抗体功能更加纯净。此外，其Fab段采用S228P突变改造，避免lgG4抗体的Fab段置换，抗体更加稳定。

从分子结构角度看，相比于既往上市的PD-L1抗体，阿得贝利单抗具有独特的与PD-L1的结合表位，其结合的角度更加居中，结合区域与结合面积更接近天然配体PD-1。同时阿得贝利单抗与PD-L1结合的解离常数Kd值仅为0.27*10^-10nmol/L，亲和力相较于已上市的PD-L1抗体更强。 

临床前研究提示阿得贝利单抗刺激T细胞释放IFN-γ的EC₅₀值更低，激活DC细胞和T细胞能力更强，具有良好的抗瘤活性。

因此，全新的结构修饰与优化让阿得贝利单抗成为免疫治疗时代中，治疗ES-SCLC的一个疗效卓越、安全性优异的新一代选择。

程颖教授：阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的疗效卓越，安全性优异，作为民族自主研发的全新PD-L1抑制剂，获批上市后将为患者带来更加可及的药物选择，成为中国广泛期小细胞肺癌一线治疗新的选择。随着阿得贝利单抗在小细胞肺癌一线治疗的获批，可以在真实世界中更加广泛的人群中评价阿得贝利单抗治疗的疗效和安全性， 让更多的让中国患者有应用阿得贝利单抗的机会，真正推动我国小细胞肺癌患者整体生存期的提升。

基于CAPSTONE-1研究卓越的疗效和安全性数据，我们也开展了阿得贝利单抗联合同步放化疗治疗局限期小细胞肺癌的III期研究。我们采用了更加大胆的设计，在局限期小细胞肺癌诱导治疗开始就引入免疫治疗。为了避免胸部放疗与免疫治疗联合增加肺炎的发生，我们设计上采用了两阶段设计，分别为安全性导入期和III期随机对照试验。第一阶段导入期，由安全监测委员会（SMC）对第一阶段受试者的安全性数据进行分析与讨论决定第二阶段研究的开展。经过SMC的评估，确认免疫治疗从诱导治疗开始就介入的模式是安全可行的，免疫治疗联合同步放化疗并没有增加额外的毒性。目前第一阶段导入期已经完成。第二阶段为III期随机对照研究部分，为了保证不同研究胸部放疗同质化，我们制定了放疗手册与放疗质控手册，确保胸部放疗的每个环节标准化、精细化，目前第二阶段正在如火如荼进行中。此外，阿得贝利单抗联合其他药物包括PARP抑制剂，抗血管药物或者化疗在复发小细胞肺癌的疗效和安全性也是值得探索的方向。

感谢全国的同道们对研究的支持，我们一起共同努力，希望能够在中国的患者中探索出更加适合中国患者的治疗模式，共同为中国肿瘤患者的治疗做更多努力。