替格瑞洛是ACS患者的更好选择？——PLATO研究引发的思考

　2009年欧洲心脏病学会(ESC)年会上，一项头对头比较替格瑞洛与氯吡格雷在急性冠脉综合征(ACS)中应用的研究-PLATO(抑制血小板与患者转归)研究结果公布，引起广泛关注。瑞典乌普萨托临床研究中心瓦伦廷(Wallentin)教授在研究发布报告中指出，替格瑞洛具有比目前标准治疗方案更 好的疗效，可显著降低ACS患者心血管事件发生率，而不增加大出血。更重要的是，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可显著降低心血管死亡和总病死率。PLATO研究结果已经在2009年9月10日的《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表。随后，评估氯吡格雷与新型抗血小板药物疗效和安全性的大型头对头临床研究不断发表，这些研究结果在为药物的临床使用提供循证证据的同时也在提醒临床医生应结合临床实践来分析各项临床试验的结果，客观评估抗血小板药物的获益与风险， 为ACS 患者选择合理的治疗策略。

1 PLATO研究简介

1.1研究背景：替格瑞洛是一种口服、可逆、直接作用的二磷酸腺苷受体P2Y12抑制剂，它比氯吡格雷起效更快和有更显著的血小板抑制作用。

1.2 研究方法：PLATO研究是一项多中心、随机、双盲对照试验，共纳入18624例ST段抬高和非ST段抬高ACS患者，比较了替格瑞洛(180mg负荷剂量，继以90mg每天2次维持1年)和氯吡格雷(300-600mg负荷剂量，继以75mg／d维持1年)在预防心血管事件发生方面的疗效。

1.3 观察指标：研究的主要疗效终点为第12个月时，由心血管死亡、心肌梗死或脑卒中组成的心血管事件累计发牛率。次要疗效终点包括：①任何原因导致的死亡、心肌梗死或脑卒中总体发生率；②心血管死亡、心肌梗死、脑卒中、严重复发缺血、复发缺血、短暂性脑缺血发作(TIA)或其他动脉血栓形成事件总体发牛率；③心肌梗死；④心血管死亡；⑤脑卒中。主要安全性终点为大出血总发生率，并使用了其他出血指标作为参考，如冠脉旁路移植术(CABG)相关性出血、心肌梗死溶栓试验(TIMI)大出血、需要输红细胞、致死性出血。

1.4主要结果：研究结果表明，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗12个月后主要终点事件发生率显著降低(9.8％ vs.11.7％，P<0.001)。而且，替格瑞洛可同样显著降低除脑卒中之外的其他次要疗效终点发生率。替格瑞洛组无论足心血管病死率还是总体病死率，均明显低于氯吡格雷组(心血管病死率：4.0％ vs. 5.1％，P=0.001；总体病死率：4.5％ vs.5.9％，P<0.001)。对于安全性，在PLATO定义的大出血和致死性出血、TIMI大出血、需要输红细胞、致死性出血方面，替格瑞洛组和氯吡格雷组之间无显著性差异。但替格瑞洛可能导致非CABG相关的大出血增加(4.5％ vs. 3.8％，P=0.03)。

1.5 结论：在有或没有ST段抬高的ACS病人中，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗可显著降低血管原因导致的死亡率、心肌梗死或卒中发生率，而不增加总的严重出血发生率，但增加非操作相关性的出血发生率。

2 替格瑞洛的药理学优势
二磷酸腺苷(ADP)在血小板聚集诱发止血和动脉血栓形成起到重要作用，ADP结合到P2Y12受体上，导致结构变化和G蛋白激活，参与血小板分泌、诱导血小板聚集、血栓素A2的生成。替格瑞洛通过变构调节部位发挥效应，可逆地结合到不同于ADP结合点的P2Y12受体上．抑制ADP信号传递和受体结构变化。它通过把受体锁定在非活化状态，从而抑制受体结构变化。受体在替格瑞洛分子离开后依然具有功能。ADP仍然能结合到它原来的结合点上，受体受抑制的程度和ADP诱导的信号传递抑制取决于替格瑞洛的浓度。而氯吡格雷活性代谢物不可逆地结合到P2Y12受体上，导致受体对血小板生命的无功能化。因此，理论上替格瑞洛较氯毗格雷的优势：一是直接发挥作用，不需要经代谢活化对P2Y12受体快速产生抑制效应，与氯毗格雷比较，更强效抑制血小板聚集；二是可逆性结合，抑制程度反映血浆浓度，较氯吡格雷更快失去效应，在停药后循环中所有血小板均可恢复功能。

3 替格瑞洛的不良反应
    替格瑞洛可引起呼吸困难、缓慢性心律失常、治疗期内肌酐和尿酸升高的程度稍高于氯吡格雷组等不良反应。呼吸困难的机制尚未明确，有几种解释，替格瑞洛是一种三磷酸腺苷类似物，因而会有像阿糖胞苷那样支气管刺激作用，导致呼吸系统不良应激、支气管收缩和呼吸困难。替格瑞洛可以抑制红细胞再摄取腺苷，可能与心动过缓和呼吸困难有关，其中，大多数发生呼吸困难的程度较轻，持续时间较为短暂(时间<1周)，与疾病无明显关联，与死亡率无明显相关。PLATO研究中有0.9％患者因呼吸困难中断替格瑞洛治疗，因此，在原有肺部基础性疾病、心力衰竭等基础性疾病患者服药时，应予以说明。

4 PLATO研究引发的思考

4.1替格瑞洛较氯吡格雷真正显著降低ACS患者心血管死亡和心梗风险？
PLATO研究研究结果显示：替格瑞洛较氯吡格雷显著降低12个月主要终点事件风险16％。其中，与氯吡格雷相比，替格瑞洛降低ACS患者心血管死亡风险21％，降低再发心梗风险16％。但是，结果判读需考虑如下方面1）研究设计初始负荷剂量的使用是否会影响最终结果？PLATO研究入主病人在分组前有差不多50％病人使用了300-600mg负荷剂量氯吡格雷需要考虑负荷剂量的不同。在CURRENT研究中已经证实对于PCI病人使用600mg负荷剂量比300mg负荷剂量有更好获益。但在PLATO研究中，只有20％的患者给予了氯吡格雷600mg，剩余80％只给与了300mg；2）PLATO研究最终死亡风险需要进一步考证。分析显示，PLATO研究总体及校正后死亡率远高于同时期ACS研究，譬如TRITON-TIMI38研究（氯吡格雷组3.8％）；甚至高于8年前的CURE研究 (氯吡格雷+ASA组，全因死亡率 5.9％ vs.5.7％)

4.2替格瑞洛是急诊/直接PCI患者更好的选择？
ONSET/OFFSET研究对比了替格瑞洛与氯吡格雷的血小板抑制作用的起效与失效特点：共纳入稳定性冠心病患者123例，均接受ASA治疗，随机分为替格瑞洛(180mg负荷,90mg一天2次维持)、氯吡格雷(600mg负荷,75mg/天维持)或安慰剂组，治疗6周。通过血小板功能检测观察2种药物的起效特点，结果显示：服药后30分钟，替格瑞洛的血小板聚集抑制率(IPA)显著高于氯吡格雷(41％ vs.8％)，与600mg氯吡格雷服药后2小时的IPA相当。提示替格瑞洛起效更快。但PLATO研究中对于直接PCI患者的亚组分析，替格瑞洛与氯吡格雷的疗效无显著差异。此外，ONSET/OFFSET研究中入住的人群是稳定性冠心病的患者，稳定性冠心病患者的病理特征和药物起效的时间是否完全一致，有待考证。

4.3对于氯吡格雷反应不佳的患者，可直接换用替格瑞洛？
RESPOND研究分析了替格瑞洛对氯吡格雷无反应者及两者换药后的血小板抑制作用：共纳入接受阿司匹林75-100mg/天治疗的稳定性冠心病患者98例，给予一次氯吡格雷300mg负荷后行血小板功能筛 查，其中41例为氯吡格雷无反应。随机给予氯吡格雷600mg/75mg或替格瑞洛180mg/90mg一天2次，并交叉换药，2个阶段均治疗14±2天。结果显示：对于氯吡格雷无反应者，换用替格瑞洛能比高剂量氯吡格雷实现更高效、稳定的血小板抑制。实验室血小板功能检测确实显示换药后血小板抑制程度 的变化，但是血小板聚集抑制率与临床结局的相关性仍无明确的结论；目前血小板功能检测并无金标准，不同检测方法的结果可能互相矛盾；最新临床研究显示，相比常规抗血小板治疗，通过血小板功能检测调整治疗的策略并未改善患者临床结局。指南对血小板功能和基因型检测仅给予Ⅱb类推荐，表明现有证据不足以充分支持临床常规通过检测指导用药。抗血小板治疗是把“双刃剑”，疗效提高并不一定能带来显著临床净获益，在如PLATO、TRITON等临床研究中也观察到伴随疗效获益同时出血风险也显著增加。

4.4、有脑血管病史的ACS病人使用替格瑞洛是否安全？
在PLATO研究中，替格瑞洛与氯吡格雷PLATO定义大出血风险无显著差异（11.6％ vs.11.2％，P=0.43），但氯吡格雷致死性颅内出血风险仅为替格瑞洛的1/10。FDA 完全回应函指出，在PLATO研究有脑血管病史的ACS患者中，与氯吡格雷治疗者相比，接受替格瑞洛治疗者脑血管事件（卒中或TIA）危险升高2 倍以上（8.1％ 对4.0％，P=0.24），危及生命的颅内出血危险增高2倍，致死性颅内出血危险增高10倍，院外发生的颅内出血增加73％。无独有偶，近期荷兰费尔 霍 根特（VerheugtFW）在《循环》（Circulation）杂志上发表的题为《在既往有卒中史的ACS患者中慎用新型抗血小板药物》的述评（Circulation 2012,125:2821）中也指出，在既往有卒中史的 ACS患者中，替格瑞洛与颅内出血之间的相互关系不能排除。作者指出，PLATO研究中既往有卒中的患者数量很少，以至于无法排除两者之间的相互作用，正因如此，没有足够的数据证实替格瑞洛在既往有卒中或TIA 的患者中使用是安全的。

4.5地域差异是否导致结果产生偏倚？
而 且PLATO研究的死亡率数据由于有地域差异最近也受到质疑。PLATO研究中替格瑞洛益处的46％来自波兰和匈牙利两个国家，在这两个国家，研究由PLATO研究赞助商监督。而美国采用了第三方独立合同研究机构对研究进行监督，其结果显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛的主要终点发生率升高[ 风险比（HR）=1.27，95％ 可信区间（CI）：1.92~1.75]。此外，在俄罗斯和格鲁吉亚的研究也由独立合同研究组织（CRO）管理，其结果显示氯吡格雷优于替格瑞洛。然而，由研究执行和监督不同所造成的研究结果的地区差异在FDA完全反应函中并没有得到分析。作者认为，关于PLATO研究报告的替格瑞洛的死亡率获益，当前还不能确定。但是可以确定的是，与接受氯吡格雷治疗的有脑血管病史的ACS 患者相比，接受替格瑞洛治疗者卒中或TIA 复发风险升高2 倍，颅内出血发症危险增加2倍，致死性颅内出血危险增加10倍。因此，在有脑血管病史的ACS患者中，替格瑞洛与氯吡格雷相比的净临床获益备受质疑。事实上，与氯吡格雷相比，替格瑞洛似乎具有净临床损害，主要是因为在有脑血管病史的ACS患者中，替格瑞洛并未降低主要终点发生率。

5 结语
替格瑞洛的出现，无疑为抗血小板聚集药物治疗注入新的活力，而PLATO研究显示替格瑞洛是可显著降低ACS患者病死率的药物并且在减少心血管事件的同时不伴随大出血增加，这更令临床工作中为之振奋。然而，我们应该认识到，PLATO研究实施和管理的地区差异可能会导致研究结果产生偏倚。替格瑞洛与氯吡格雷相比的疗效和安全性还需在质控更严格的临床试验中进一步分析。在更科学、更丰富的临床证据呈现前，临床医生应结合指南、ACS患者的具体临床情况来选择抗血小板药物。替格瑞洛是否是ACS患者的更好选择，抑或可全面替代氯吡格雷，尚需要更多令人信服的临床研究论证，我们拭目以待。