NEJM：阿尔茨海默病新药Solanezumab III期临床试验失败
2014-02-08 zzymm dxy
β-淀粉样蛋白（Aβ）在大脑皮层及海马沉积是阿兹海默氏症的病理改变之一。Solanezumab，一种人源化单克隆抗体，可选择性结合可溶性Aβ，临床前研究表明它能促进大脑Aβ排泄。 为此，礼来（Eli Lilly）开展了Solanezumab 的两项III期临床研究，令人遗憾的是均以失败告终，相关结果发表在2014年1月23日的NEJM上。 该III期临床试验为随机双盲对照研究，以轻到中
β-淀粉样蛋白（Aβ）在大脑皮层及海马沉积是阿兹海默氏症的病理改变之一。Solanezumab，一种人源化单克隆抗体，可选择性结合可溶性Aβ，临床前研究表明它能促进大脑Aβ排泄。
该III期临床试验为随机双盲对照研究，以轻到中度阿兹海默氏症患者为研究对象，包括EXPEDITION 1（纳入患者1012例）和EXPEDITION 2（1040例）。研究对象随机分为安慰剂组及solanezumab药物组（400mg 静脉用药），每4周一次给药，为期18个月。（图1）
图1.EXPEDITION 1和EXPEDITION 2研究对象入组及试验完成情况
主要终点事件为80周后以下相关评分的变化：11项阿兹海默氏症认知评分（ADAS-cog11；0到70分, 得分越高认知障碍越重）以及阿兹海默氏症协作研究日常生活能力评分（ADCS-ADL；0到78分，得分越低功能越差）。
分析完EXPEDITION 1数据后，将EXPEDITION 2轻度阿兹海默氏症患者的主要终点事件修正为14项阿兹海默氏症认知评分变化(ADAS-cog14；0到90分, 得分越高认知障碍越重)。（表1）
表1.EXPEDITION 1和EXPEDITION 2研究对象一般基线信息
两项III期临床试验结果均表明solanezumab不能明显改善患者的主要终点事件。EXPEDITION 1研究显示，与基线相比，80周后ADAS-cog11评分变化的组间差异（药物组减安慰剂组）为-0.8分，而ADCS-ADL组间差异为-0.4分。（表2）
表2.EXPEDITION 1研究结果
在EXPEDITION 2，ADAS-cog11评分变化的组间差异为-1.3分，ADCS-ADL组间差异为1.6分（表3）。
表3.EXPEDITION 2研究结果
轻度阿尔茨海默氏症患者ADAS-cog14评分变化的组间差异为-1.7分，中度阿尔茨海默氏症患者组间差异为−1.5分（表4）。
表4.EXPEDITION 2轻、中度患者亚组分析结果
总之，该III期临床试验表明Solanezumab不能改善阿兹海默氏症患者认知或者生活能力。但是，在轻度或者无临床症状但是已有证据表明Aβ沉积的阿兹海默氏症患者，Solanezumab疗效如何，仍需更深入的研究。
原文出处：
Doody RS, Thomas RG, Farlow M, Iwatsubo T, Vellas B, Joffe S, Kieburtz K, Raman R, Sun X, Aisen PS, Siemers E, Liu-Seifert H, Mohs R; Alzheimer's Disease Cooperative Study Steering Committee; Solanezumab Study Group.Phase 3 trials of solanezumab for mild-to-moderate Alzheimer's disease.N Engl J Med. 2014 Jan 23;370(4):311-21. doi: 10.1056/NEJMoa1312889.【原文下载】
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