TIOSPIR临床试验结果有助于解决噻托溴铵雾化剂安全性争议

托溴铵（tiotropium bromide，Spiriva）作为一线慢性阻塞性肺疾病（COPD）治疗药物，近几年市场表现一直很强劲。噻托溴铵首先上市了干粉剂（装置名为Handihaler），后又上市了雾化剂（装置名为Respimat）。之前的一项临床试验激起了人们对软雾剂的安全性担忧。

在今年3月21日《欧洲呼吸杂志》的在线报道中，荷兰的研究人员在一项大型观察性研究中发现，与那些使用噻托溴铵干粉吸入器的COPD患者相比，使用噻托溴铵雾化吸入器的患者会增加近30%的死亡风险。研究发现与2011年英国医学杂志（BMJ）中一份荟萃分析的数据是一致的，这篇分析指出与安慰剂相比，使用噻托溴铵雾化吸入器（5和10μg）的患者死亡风险增加2.15倍。

然而，近日在巴塞罗那举行的欧洲呼吸学会大会上公布的另一项名为TIOSPIR（The Tiotropium Safety and Performance in Respimat，噻托溴铵雾化吸入器的安全性和效能）的随机双盲研究却得到不同的结果。这是一项有17000多例患者参与的大型国际型安全性研究，它以噻托溴铵干粉吸入器作为参考，分析噻托溴铵雾化吸入器的死亡风险。研究结果显示，经过2.3年的随访，噻托溴铵喷雾剂型在治疗COPD的死亡和心血管事件方面的安全性等同于干粉剂型。喷雾剂型和干粉剂型之间在两种测试剂量（2.5和5μg）时的死亡风险类似。该研究结果随后在线发表于《新英格兰医学杂志》上。

干粉剂型噻托溴铵在推出时同样被认为有增加心血管和脑血管风险，随后研究表明，实际上干粉剂型相对于安慰剂降低了心血管事件的死亡风险。而近几年喷雾剂型噻托溴铵正经历同样的问题。荟萃分析曾警告说，干粉和喷雾剂型被认为是不同的产品类型，喷雾剂型可能使患者暴露于更高浓度的药物中。

欧洲呼吸学会新任主席Peter Barnes认为，两种剂型的不同心血管风险，说到底是剂量在作祟，虽然喷雾剂型的使用剂量与干粉剂型相等，而实际上喷雾剂型使用患者的生理吸收量要高于干粉剂型使用患者。

两项研究的鲜明差异可能原因之一是受试患者的纳入标准不同。在荷兰的研究中，喷雾剂型组原本就纳入了伴有肺炎、使用抗生素、糖皮质激素的COPD患者，这些患者本身就具有高心血管风险。将这些组间差异修正后，喷雾剂型组患者心血管风险相较修正前总体降低了27%。在TIOSPIR随机研究中各组受试患者均为典型的COPD患者，组间总体均衡，但由于该研究未设置安慰剂组，因此不能说明噻托溴铵降低COPD患者的死亡率。

TIOSPIR研究将有助于解决噻托溴铵雾化吸入器死亡风险的一些争议，重塑市场对其疗效和安全性的信心。