Clin Cancer Res：notch2/notch3抗体(tarextumab)能抑制肿瘤的生长
2015-05-06 范伟译 MedSci原创
目的：Notch信号通路在干细胞生物学和癌症中扮演重要的角色。信号通路的异常调节在几个类型的人类肿瘤中已被报道。在这个报告中，我们描述抗体OMP-59R5(tarextumab)的开发，其抑制Notch2和Notch3信号通路。实验设计：我们利用患者的异种移植肿瘤评估OMP-59R5的抗肿瘤效果。免疫组织化学，RNA微阵列、实时PCR和体内连续移植试验用来研究作用机制和药效读数。结果：我们发现抗-
目的：Notch信号通路在干细胞生物学和癌症中扮演重要的角色。不少肿瘤中均发现信号通路的异常调节。本研究着重研究抑制Notch2和Notch3信号通路抗体OMP-59R5(tarextumab)的潜在作用。
实验设计：我们利用患者的异种移植肿瘤评估OMP-59R5的抗肿瘤效果。免疫组织化学，RNA微阵列、实时PCR和体内连续移植试验用来研究作用机制和药效读数。
结果：我们发现抗-Notch2/3，无论是作为单药或结合化疗药物对广泛的上皮肿瘤，包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌是有效的。值得注意的是，在胰腺肿瘤中，抗-Notch2/3联合吉西他滨的敏感性与Notch3基因的高表达有关。抗-Notch2/3联合吉西他滨加上紫杉醇的抗肿瘤效应比抗-Notch2/3联合吉西他滨的组合要更强。OMP-59R5抑制人类和老鼠Notch2 和Notch3的功能，其抗肿瘤活性的特点在异种移植实验中对肿瘤和基质/血管细胞是双重作用机制的。在肿瘤细胞中，抗-Notch2/3抑制Notch靶基因的表达，减少肿瘤起始细胞（肿瘤干细胞）的比例。在肿瘤基质，OMP-59R5持续抑制Notch3，HeyL，Rgs5的表达，影响肿瘤血管外膜细胞功能的特征。
结论：这些发现表明，tarextumab抗体抑制Notch2/3信号通路可能有效治疗多种类型的肿瘤。
原始出处：
Yen WC1, Fischer MM2, Axelrod F2, Bond C2, Cain J2, Cancilla B2, Henner WR2, Meisner R2, Sato A2, Shah J2, Tang T2, Wallace B2, Wang M2, Zhang C2, Kapoun AM2, Lewicki J2, Gurney A2, Hoey T2.Targeting notch signaling with a notch2/notch3 antagonist (tarextumab) inhibits tumor growth and decreases tumor-initiating cell frequency.Clin Cancer Res. 2015 May 1;21(9):2084-95.
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