PLoS One：抑制SIK可降低RANKL诱导的破骨细胞发生
2017-10-22 MedSci MedSci原创
破骨细胞是负责骨吸收的大型多核细胞。破骨细胞的过度炎症活化导致骨侵蚀，是几种疾病如类风湿性关节炎（RA）的标志。盐诱导型激酶（SIK）构成包含三个成员（SIK1，-2和-3）的激酶亚科。在巨噬细胞中抑制SIK激酶活性可诱导抗炎表型。由于破骨细胞起源于巨噬细胞来源的前体，研究人员假设SIK在破骨细胞发生中发挥作用。研究使用小鼠巨噬细胞细胞系RAW264.7和骨髓来源的巨噬细胞（BMM）分析了SIK1
破骨细胞是负责骨吸收的大型多核细胞。破骨细胞的过度炎症活化导致骨侵蚀，是几种疾病如类风湿性关节炎（RA）的标志。盐诱导型激酶（SIK）构成包含三个成员（SIK1，-2和-3）的激酶亚科。在巨噬细胞中抑制SIK激酶活性可诱导抗炎表型。由于破骨细胞起源于巨噬细胞来源的前体，研究人员假设SIK在破骨细胞发生中发挥作用。
研究使用小鼠巨噬细胞细胞系RAW264.7和骨髓来源的巨噬细胞（BMM）分析了SIK1，-2和-3在破骨细胞分化中的表达和功能。结果显示三种SIK都在完全分化的破骨细胞中表达，且在BMM衍生的破骨细胞中，SIK1和SIK3蛋白的表达增加。有趣的是，pan-SIK抑制剂HG-9-91-01以剂量依赖式明显降低破骨细胞分化的标志物（即组织蛋白酶K，MMP-9和TRAP）和骨吸收活性，抑制破骨细胞的发生。
RAW细胞中RANKL激活的信号通路分析表明，SIK抑制剂并不影响RANKL诱导的ERK1/2、JNK、p38或NF-κB的活化，但诱导c-Fos和NFATc1（两种参与破骨细胞特异性基因调控的主要转录因子）蛋白水平明显下调。此外，SIK抑制部分增加了c-Fos蛋白酶体介导的降解。通过CRISPR/Cas9方法制备敲除SIK2和SIK3 的RAW细胞。SIK2 KO和SIK3 KO在较小程度上重现了SIK小分子抑制剂的作用，从而证实了SIK抑制对破骨细胞形成减少的影响的特异性。
总的来说，该研究结果支持SIK信号通路在控制破骨细胞发生的检查点中发挥重要作用的概念。因此，SIK激酶抑制剂或是预防骨侵蚀的一种潜在治疗方法。
原始出处：
Maria Stella Lombardi, Corine Gilliéron, et al., Salt-inducible kinases (SIK) inhibition reduces RANKL-induced osteoclastogenesis. PLoS One. 2017; 12(10): e0185426. Published online 2017 Oct 3. doi: 10.1371/journal.pone.0185426
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