盘点：单克隆抗体疗法亮点研究一览

单克隆抗体是由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体；通常采用杂交瘤技术来制备，杂交瘤抗体技术是在细胞融合技术的基础上，将具有分泌特异性抗体能力的致敏B细胞和具有无限繁殖能力的骨髓瘤细胞融合为B细胞杂交瘤；用具备这种特性的单个杂交瘤细胞培养成细胞群，可制备针对一种抗原表位的特异性抗体即单克隆抗体。

单克隆抗体一直被认为对人类癌的诊断和治疗有很高的价值，原因在于其能与肿瘤结合而达到间接治疗作用，目前全球只有5家企业具有人-人单克隆抗体或人源化抗体的产业化技术，行业年平均销售增长速度均超过了200%。不过，由于哺乳动物细胞规模化培养的成本和效率依然存在不少问题，依然存在诸多技术瓶颈，替代传统人类癌的诊断和治疗药物的确切时间依然不太明朗。

本文中，小编盘点了近年来单克隆抗体疗法的研究进展及前景。

【1】里程碑！全国首个治疗性单克隆抗体中试平台落户福建

记者从福建省三明市科技局获悉，近日，全国首个治疗性单克隆抗体中试公共服务平台项目在三明高新区金沙园开工建设。项目建成后，将用于研发创新型单克隆抗体药物，成为肿瘤治疗史上一个新的里程碑。

据介绍，该项目由福州创方医药科技有限公司与抗体药物国家工程研究中心、福建医科大学等单位合作，总投资7.3亿元，承担治疗性单克隆抗体药物临床前中试和产业化，将打造一个细胞培养规模达2000L的单克隆抗体中试公共服务平台和细胞培养规模达80000L的现代化大规模抗体生产基地，年可产单克隆抗体蛋白3吨。

【2】Nature综述：基于单克隆抗体的癌症疗法汇总

在过去的20年，单克隆抗体逐渐成为癌症治疗中的支柱。从最初应用价值有限的鼠源单抗到最近新的CAR-T技术，研究者们不停地摸索改进创新。最近一期的《Nature Reviews Cancer》杂志刊登了基于单抗的癌症疗法综述。文章从四个方面介绍了单抗在癌症治疗里的用途。

癌细胞靶向疗法：恶性肿瘤细胞表面表达着一些异于普通健康细胞的抗原，这些抗原可以作为单克隆抗体的良好靶点。体外与动物体内的实验显示，针对这些靶点的抗体可以引起细胞的凋亡，并通过补体介导的细胞毒性(complement-mediated cytotoxicity， CMC)以及抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cellular cytotoxicity， ADCC)杀死靶细胞。但是在不同临床实验中，具体是哪一种机制更为重要还有待研究。

【3】Cancer Cell：新型单克隆抗体药物或可有效克服白血病的耐药性

近日，刊登在国际杂志Cancer Cell上的一篇研究论文中，来自英国南安普敦大学的研究人员通过研究开发了一种新型药物，其或可癌症对免疫疗法的耐受性，该药物在临床前模型中表现出了较大潜力，而且研究者希望其可以在后期应用于治疗特定的白血病及非霍奇金淋巴瘤患者。

近些年来，由单克隆抗体制造的靶向药物在治疗许多癌症上带来了革命性的成效，其通过吸附在癌细胞表面上的特殊蛋白对癌细胞进行标记，进而由机体免疫系统将癌细胞杀灭，但不幸的是很多病人对疗法并无反应或者出现了耐药性。本文研究中研究者通过抑制癌细胞对免疫系统的“隐藏”克服了患者对许多抗体癌症药物的耐受性。

【4】Nature：应用单克隆抗体治疗牛皮癣

近日，来自奥地利的科学家们在著名国际期刊nature在线发表了他们的最新研究成果，他们发现了一种名叫Tildrakizumab的单克隆抗体能够有效治疗银屑病，并通过一系列临床试验证明了其有效性，这为银屑病治疗提供了一种可靠有效的治疗方法。

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，影响着世界上约2%~3%的人口，对病人的生理和心理都带来了极为严重的不良影响。之前研究发现银屑病是一种免疫性疾病，针对其疾病特征开发了许多有效的靶向性治疗方法。最近一些研究将目光锁定在了IL12和IL23共有的IL-12/23p40亚基，特异性抑制IL-23或可改善银屑病病症。

在该项研究中，研究人员对一只名为Tildrakizumab的靶向IL-23p19亚基的单克隆抗体进行了评估，在该评估研究中，他们将中度至重度银屑病患者分为三部分，进行了随机性，安慰剂对照，连续性，多剂量等特点的I期研究，来为特异性靶向IL-23p19亚基的单克隆抗体改善银屑病疾病症状提供临床证据。

【5】PNAS：anti-HER3单克隆抗体治疗肿瘤新发现

-近日，美国国家科学院院刊（PNAS）发表了以色列科学家的一项最新研究进展，他们制备了几种anti-HER3单克隆抗体，通过对比这几种抗体在促进HER3降解，下调下游信号，抑制培养细胞生长以及募集免疫细胞等方面的能力，发现其中一支抗体能够明显抑制小鼠体内胰腺癌细胞的生长，这对利用抗体治疗的方法治疗胰腺癌具有重要意义。

人类EGF受体家族在肿瘤发展过程中起到非常重要的促进作用。因此，通过阻断EGFR治疗癌症的治疗策略已经得到很好的开发和临床证明。但同时，在应用这些疗法的病人身上经常会出现治疗抵抗，并且在一些病例上发现，这种抵抗可能与HER3的激活有关，因此研究人员提出阻断HER3的作用或许能够改善病人出现的治疗抵抗情况。

【6】单克隆抗体：开发生物类似物的秘钥

许多分析师认为，未来几年生物仿制药（生物类似物）市场将会呈现急剧扩容之势。不过，这种增长在很大程度是基于这样的事实：随着多款“重磅炸弹”级单克隆抗体（以下简称单抗）生物制品专利到期，如英夫利昔单抗（类克，强生）、曲妥珠单抗（赫赛汀，罗氏）和阿达木单抗（修美乐，雅培）等。许多单抗生物类似物有望在未来几年内获得批准上市。欧洲药品管理局（EMA）在2013年批准第一个单抗生物类似物——Celltrion公司和Hospira公司开发的英利昔单抗（Remsima/Inflectra）。而在新兴市场，随着监管部门批准生物类似物的途径越来越清晰，单抗生物类似物将会获得更多的发展机会。

麦肯锡公司估计，在现今开发的生物类似物中，40%是单抗。该公司2012年3月的统计数据显示，正在开发的单抗生物类似物为73款，其中59款处于临床前研究阶段，5款处于Ⅰ期或Ⅱ期临床研究阶段，9款处于Ⅲ期临床研究阶段。至少有20家公司在开发曲妥珠单抗生物类似物。麦肯锡公司瑞士分公司董事豪尔赫？桑托斯？席尔瓦也表示：“目前获得批准的生物类似物的类别和数量都相对较少。单抗占据生物制品较大比例，而到2020年，数款年销售额超过50亿美元的单抗类原研药物的专利到期，这给单抗生物类似物的开发带来了极大的机遇。”

【7】单克隆抗体结合他汀可使胆固醇浓度进一步降低

据5月14日发表在《美国医学会杂志》上的一则研究披露，在接受适度或高强度他汀以治疗高胆固醇症的病人中，加入人类单克隆抗体evolocumab会使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）浓度进一步降低。

许多接受适度或高强度他汀治疗的病人无法达到所建议的LDL-C的治疗目标，对这些病人曾经建议考虑用非他汀疗法来进一步降低其LDL-C浓度。根据文章的背景资料，在第二阶段的研究中，evolocumab的使用与接受他汀疗法患者的LDL-C浓度降低有关。

爱荷华大学爱荷华城分校的Jennifer G. Robinson， M.D.， M.P.H.及其同事开展了一项第三阶段的研究（LAPLACE-2），在该研究中，患者以2个步骤被分派至24个治疗组中的1组。起初，患者（n=2067）被随机分配至一个每日服用中等强度他汀治疗组（阿托伐他汀[10毫克]，辛伐他汀[40毫克]，或瑞舒伐他汀[5毫克]）；或高强度他汀治疗组（阿托伐他汀[80毫克]，或瑞舒伐他汀[40毫克]）。

【8】Nature：单克隆抗体在HIV治疗中的应用

本期两篇论文在灵长类模型中对新一代广谱强效抗HIV-1单克隆抗体(mAbs)进行了测试，并取得了令人鼓舞的结果。二者都得出结论认为，它们的结果非常鼓励在人体中进行HIV-1的mAb疗法研究。

Dan Barouch等人发现，只注射具有广泛中合作用的强效抗HIV-1抗体PGT121以及采用各种不同的mAb“鸡尾酒”（将mAbs以不同方式混合使用），仅仅一个星期就能将感染了SHIV的恒河猴体内的这种病毒抑制到检测不出的水平。

Masashi Shingai等人报告说，将抗体3BNC117 和 10-1074一起使用，导致被SHIV慢性感染的恒河猴的血浆病毒血症受到强效抑制，效果持续几个星期。

【9】美研究发现单克隆抗体可能有效治疗艾滋病

美国贝丝·以色列·迪肯尼斯医疗中心的科研人员最新发现，单克隆抗体或许能成为治疗艾滋病（HIV）非常有效的途径，该项研究结果能进一步促进单克隆抗体的发展。

据该医疗中心网站近日消息显示，科研人员发现相比起传统的抗逆转录药物相比，单克隆抗体能直接作用于艾滋病毒以及受到病毒所感染的细胞，而抗逆转录药物一般性则针对的是复制性病毒，该类型药物也因为毒性和抗性的原因无法完全治愈艾滋病。

该中心制造出一款专为艾滋病定做的单克隆抗体，并注入患有类似艾滋病毒的恒河猴体内。他们发现受感染猴子体内的病毒出现了快速且大幅度的下降，猴子血液、淋巴和腹部中细胞病毒数量也出现下降，单克隆抗体还大幅度提升了猴子的免疫系统来抵抗病毒。

报道称，研究人员认为这项研究能进一步推动单克隆抗体对艾滋病患者中的研究，单克隆抗体和抗逆转录药物的结合使用有可能成为治疗艾滋病的新希望。

【10】全人单克隆抗体药物研发项目入选2013年度山东省自主创新重大专项

近日，山东省科技厅、财政厅联合下发了《关于下达2013年山东省自主创新专项计划的通知》，由山东国际生物科技园发展有限公司承担的"全人单克隆抗体药物研发技术服务平台的建立与应用"项目位列其中，并获批1000万元的省专项资金支持。

本项目由留美博士、"泰山学者"药学***冯东晓担任项目负责人和技术负责人，计划两年内建成国内首个具有自主知识产权的、开放的、覆盖全人抗体药物临床前研究各个阶段的综合性服务平台，可对外提供全人抗体药物筛选评价、全人抗体高表达细胞株构建、培养工艺放大、纯化和质控标准建立等技术服务，通过面向全球开展技术服务的方式发挥推广和示范作用，实现全人抗体药物临床前研究各阶段关键技术的突破，填补国内空白，解决制约我国生物制药技术的瓶颈问题，促进生物制药企业转型升级。同时，平台有望实现年新增服务收入3000万元人民币，占据一定的国际市场份额，提高与国际大型制药公司在抗体药研发领域的竞争力。

【11】独一味人源化兔单克隆抗体完成阶段研发目标

独一味（002219）6月13日晚间公告，2012年3月6日公司全资子公司上海独一味生物科技有限公司曾与美国Apexigen公司就一种特定的针对血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）的人源化兔单克隆抗体“DYW101”（原项目代号“APX004”）签署了《许可和商业化协议》，现该项目已完成阶段性研发计划和目标。

“DYW101”项目由上海独一味、美国Apexigen公司、上海药明康德新药开发有限公司及上海津曼特生物科技有限公司的协作研发，目前已完成了包括细胞株建立及成药性验证在内的第一阶段研发任务，研究结果支持该项目进入下一阶段的新药开发。公司将按国家新药研发相关要求制定开发计划，积极开展药学、药理及毒理等临床前研究工作。

【12】PNAS：发现人化单克隆抗体可直接杀死白血病细胞

在一项新的研究中，来自加州大学圣地亚哥分校摩尔癌症中心(Moores Cancer Center)的研究人员鉴定出一种人化单克隆抗体(humanized monoclonal antibody)能够靶向和直接杀死慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia， CLL)细胞.相关研究结果于2013年3月25日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为"Targeting chronic lymphocytic leukemia cells with a humanized monoclonal antibody specific for CD44".这一发现代表着一种潜在的新疗法来治疗至少一些CLL患者，其中在美国，CLL是一种最为常见性的血癌.

CLL细胞表达高水平的细胞表面糖蛋白受体CD44.论文通信作者Thomas Kipps博士和同事们鉴定出一种被称作RG7356的人化单克隆抗体特异性地靶向CD44，因而直接毒杀癌细胞，但是对正常的B细胞几乎没有什么影响.

再者，他们发现RG7356诱导表达蛋白ZAP-70的CLL细胞经历凋亡或者说程序性细胞死亡.大约一半的CLL患者携带表达ZAP-70的白血病细胞，而且这些患者的病情通常要比那些携带不表达这种特异性蛋白的CLL细胞的患者更为严重。

【13】PLoS Pathog：单克隆抗体HCV1有望治疗丙型肝炎

得克萨斯州的生物医学研究所马萨诸塞州医学院（UMMS）研究人员开发了一种新的防止丙型肝炎病毒（HCV）感染的单克隆抗体，并在动物模型上进行了测试。

在德克萨斯州生物医学的灵长类动物研究中心进行的一项研究中，研究人员发现一种新的靶向病毒的人单克隆抗体能以剂量依赖的方式保护黑猩猩免于丙型肝炎病毒感染。黑猩猩是除人类以外唯一会被HCV感染的物种，因此本研究的结果对单克隆抗体的发展至关重要。

研究由美国国家卫生研究院（NIH）和默克研究实验室资助，相关研究结论发表在8月30日的PLoS Pathogens 杂志上。

研究人员曾表明，单克隆抗体HCV1能阻断丙型肝炎病毒感染实验室组织培养的肝细胞。 这是一个重要的临床前研究结论，该研究证实了高剂量的中和抗体可以保护肝脏免受感染丙型肝炎病毒。

【14】J Virolo Methods：黄忠等研发出针对肠道病毒EV71的中和性单克隆抗体

日前，国际学术刊物Journal of Virological Methods在线发表了中国科学院上海巴斯德研究所黄忠课题组关于成功制备针对肠道病毒EV71的中和性单克隆抗体的最新研究成果。

肠道病毒EV71是引起手足口病的主要病原体。手足口病是常发于5岁以下儿童的传染性疾病，部分患者会出现脑炎、肺水肿以及瘫痪等严重神经症状，甚至导致死亡。近几年，手足口病在亚太地区广泛流行，对儿童的健康成长造成严重威胁。在中国，仅2010年和2011年卫生部统计，就共有3，394，375例感染，其中死亡1414例。但是，目前缺乏简便快速地检测EV71病毒的方法，更没有预防性疫苗和治疗性药物。因此，开发相应的诊断试剂和抗病毒药物对于预防和治疗手足口病意义重大。

【15】Nat. Biotechnol.：一种崭新的单克隆抗体技术

今年5月份的Nature Biotechnology上的文章A proteomics approach for the identification and cloning of monoclonal antibodies from serum介绍了崭新的抗体开发平台：NG-XMT？ 技术，它利用蛋白质组学，通过抗原特异性，直接从免疫动物的循环血液中直接鉴定并克隆抗原特异性单抗隆抗体，这一方法优于利用亲和力筛选多克隆抗体的传统方法。

基于蛋白质组学的NG-XMT？单克隆抗体制备技术较传统杂交瘤技术更高效、更快速。而且，能够应用于开发治疗疾病相关的人单克隆抗体疫苗，并帮助深入理解免疫学基础问题。

【16】Mol Biote：周保罗等开发出人单克隆抗体新型制备技术

近日，国际著名杂志Molecular Biotechnology 在线刊登了上海巴斯德研究所周保罗研究组的最新研究成果“High Yield of Human Monoclonal Antibody Produced by Stably Transfected Drosophila Schneider 2 Cells in Perfusion Culture Using Wave Bioreactor，”这是首次关于用波浪生物反应器灌注培养稳转了人单克隆抗体基因的果蝇S2细胞来产生人单克隆抗体的报道。

治疗性人单克隆抗体已经增长为数十亿美元的产业，因而建立一个稳定的培养条件以满足人单克隆抗体的大规模表达是非常重要的。波浪生物反应器于二十世纪九十年代后期被用于哺乳动物及昆虫细胞的蛋白表达，但是用波浪生物反应器来灌注培养稳转了人单克隆抗体基因的果蝇稳转细胞表达人单克隆抗体蛋白尚属首次。

【17】人源化单克隆抗体药物—中国

单克隆抗体一直被认为对人类癌的诊断和治疗有很高的价值，原因在于其能与肿瘤结合而达到间接治疗作用，目前全球只有5家企业具有人-人单克隆抗体或人 源化抗体的产业化技术，行业年平均销售增长速度均超过了200%。不过，由于哺乳动物细胞规模化培养的成本和效率依然存在不少问题，依然存在诸多技术瓶颈，替代传统人类癌的诊断和治疗药物的确切时间依然不太明朗。

【18】生物医药快速发展 单克隆抗体药物有望成突破点

长期以来单克隆抗体技术都被发达国家所垄断，目前欧美发达国家的单克隆抗体药物市场销售额已经高达几百亿美元。而我国单克隆抗体药物市场还处于起步阶段，在产品品种和市场销售额等方面与发达国家相比还存在一定的差距。

国家发改委日前对外透露了生物产业“十二五”发展路线图。其中，“生物医药产业发展路线图”提出，在“十二五”期间，我国要组织实施重大新药创制，肝炎艾滋病防治等重大传染病防治科技重大专项，组织实施自主知识产权化学药、基因工程药物、单克隆抗体药物、疫苗、诊断试剂等品种的产业化专项等。

单克隆抗体的研究一直是生物医药领域的重点研究内容，其发展备受世界各国的重视，我国也不例外。目前经过多年的发展，单克隆抗体技术已成为我国与国外差距较小的技术之一。预计未来单克隆抗体药物将有望成为我国生物医药产业取得快速发展的突破点。

【19】JI：一单克隆抗体可防肺结核感染

英国一研究小组在最近一期出版的《免疫学杂志》上发表论文称，他们开发出一种单克隆抗体，经实验模型验证，该抗体与干扰素结合使用，可有效对抗肺结核感染。研究人员认为，这一成果有助于科学家开发出新的结核病治疗手段。

该研究小组由英国邓迪大学、伦敦国王大学以及伦敦大学圣乔治学院的研究人员组成。他们开发的这种单克隆抗体是一种A类免疫球蛋白（lgA），属于同质性抗体，可识别结核杆菌。它通过绑定结核杆菌细菌，触发人体免疫反应，从而防止该细菌生长蔓延。论文称，尽管单克隆抗体已被广泛用于癌症和炎症性疾病的治疗，但这还是第一次研究表明，它可以用来治疗结核病。

免疫球蛋白是人体内十分重要的免疫效应分子，因结构不同可分为IgA、IgD、IgE、IgG和IgM五大类。研究人员认为，A类免疫球蛋白所具有的特性使其更易对抗结核病菌。尽管实际临床应用之前还要进行许多研究，但这一发现使科学家距离开发出新的结核病治疗方法更近了一步。

【20】Nature：有效生成高亲和力人体单克隆抗体的新方法

抗体疗法的应用受到限制的部分原因是，生成完全属于人体的单克隆抗体非常困难。现在，通过识别人体免疫系统对某种特定病原体产生反应的时间窗口，Wrammert等人研究出一种有效生成高亲和力人体单克隆抗体的新方法。在接受针对流感病毒的增强免疫接种的个体中，血液中流感特定的IgG+抗体分泌细胞的数量在接种之后一周达到峰值，占全部外周B-细胞的大约6%。通过在这个时间窗口内收获B-细胞，就有可能产生超过50个人体单克隆抗体，它们  与三个具有高亲和力的目标流感病毒毒株结合在一起。整个过程所需时间不到一个月，要比传统单克隆生成方法快得多。该方法可应用于任何已有疫苗的传染病。

【21】单克隆抗体靶向老年性痴呆

老年性痴呆（Alzheimer’s  Disease，AD）是最常见的与年龄相关的神经退行性疾病，全球大约有1500万患者。典型症状是进行性认知功能丧失，尤其是记忆力和逻辑思维能力等，最终导致死亡。严重的老年痴呆患者丧失生活自理能力，给家庭和社会造成很大负担。目前，日本埃莎制药和美国辉瑞（NYSE：  PFE）共同上市的Aricept最为畅销，但也只能略微缓解症状。现在已确定淀粉样蛋白β（Aβ）是老年性痴呆的元凶，Aβ沉积在大脑造成相应部位的症状。截止到目前，至少有2家大型生物技术制药企业开始研发针对Aβ及前体的单克隆抗体。

2007年11月20日，美国生物技术制药公司Biogen  Idec（Nasdaq：  BIIB）和瑞士Neurimmune治疗公司联合宣布共同研发一种能够治疗老年性痴呆的全人序列单克隆抗体新药，靶标是淀粉样蛋白β。

【22】单克隆抗体药成为增长最快的药物

2007年10月12日，一家独立的市场分析公司Datamonitor公布了一份报告，称单克隆抗体药物将成为销售增长最快的药物种类。2006年，单抗药物的联合销售额为200亿美元，2006-2012年间的年销售额增长率将为14%。而同一时期，传统小分子药物销售额的增长要慢得多，特别是到2010-2012年间，小分子药物受到仿制药竞争增长率预计仅为0.6%。单抗药主要用于癌症和免疫性疾病的治疗。现在有5大单抗药物占据了80%的市场份额，其中罗氏制药Roche和基因泰克（NYSE： DNA）联合开发上市的单抗药物有3个，分别为Avastin、Herceptin和Rituxan；另外还有雅培公司（NYSE： ABT）的Humira和强生公司（NYSE： JNJ）的Remicade。

【23】密理博为关节炎研究提供ArthroMAB单克隆抗体组合

2007年8月27日，密理博美国总部正式宣布发售ArthroMAB单克隆抗体组合试剂盒，用于关节炎小鼠造模。这些模型用来进行抗炎症的治疗方法的快速筛选和评价。ArthroMAB技术通过在软骨关节表面上形成免疫复合物引起关节炎的发生。

ArthroMAB组合包含识别胶原质的四种不同的单克隆抗体。该产品可以快速诱导不同鼠系的小鼠（如Balb/C–CIA resistant， DBA/1， B10.RIII）的四肢产生严重的关节炎。与传统的胶原质诱导造模的方法相比，ArthroMAB试剂盒（包括抗体组合和细菌脂多糖）可以在几天之内迅速诱导产生严重的关节炎，缩短了原先几周的造模周期，并且造模成功率接近100%，所以测试动物的数量可以大大减少。更重要的是，与其他造方法相比，ArthroMAB组合可以使同批小鼠几乎同时患上关节炎，所以缩短了疗程，也简化了评估研究的过程。