临床证据！粪便移植可助力癌症免疫治疗
2019-04-15 医谷 医谷
从主流的化疗、放疗、手术、干细胞移植，到近年热门的抗体药、基因治疗、CAR-T，再到不断涌现的各种治疗新方向如电场治疗、肿瘤代谢调节等，从癌症诞生之初，我们就想出了一大堆策略来攻克它，只要能阻止癌症，各种方向的研究我们都愿意去探究一下，比如——粪便移植。在近日举行的美国癌症研究协会(AACR)年会上，就有研究人员报告，通过粪便移植可以帮助癌症治疗。研究人员表示，在试验中，一些最初未受益于免疫治疗药
从主流的化疗、放疗、手术、干细胞移植，到近年热门的抗体药、基因治疗、CAR-T，再到不断涌现的各种治疗新方向如电场治疗、肿瘤代谢调节等，从癌症诞生之初，我们就想出了一大堆策略来攻克它，只要能阻止癌症，各种方向的研究我们都愿意去探究一下，比如——粪便移植。
在近日举行的美国癌症研究协会(AACR)年会上，就有研究人员报告，通过粪便移植可以帮助癌症治疗。研究人员表示，在试验中，一些最初未受益于免疫治疗药物的患者在接受对药物有响应的人的粪便样本后，肿瘤出现停止生长甚至缩小的现象。不过由于样本数较小，研究人员指出，该结果只是初步的。
粪便微生物移植（fecal microbiota transplantation， FMT），是一种通过重建肠道菌群来治疗疾病的方法，具体的操作过程是从捐赠者处采集粪便样本，与盐水或其他溶液混合后过滤，通过结肠镜检查将其中的微生物移植给患者肠道。早在公元4世纪，东晋葛洪就在其所着《肘后备急方》中记载了当时用粪清治疗食物中毒和严重腹泻，“绞粪汁，饮数合至一二升，谓之黄龙汤，陈久者佳”。迄今，全世界已有数千例患者接受粪菌移植治疗，美国在这方面发展最为迅速，已经有一些机构建立了类似血库的粪便库。
FMT目前应用最成功的是治疗由艰难梭菌（Clostridium difficile）引发的顽固性结肠感染，近年来也有报道用于治疗抑郁症、慢性疲劳综合征、代谢疾病、自身免疫性疾病、肥胖等的研究，而FMT在癌症领域的应用还处于研究初期。
过去几年里，有研究表明，肠道微生物在PD-1抑制剂起作用的患者和不起作用的患者之间存在差异。此外，在服用PD-1抑制剂之前或之后服用抗生素(可暂时消灭肠道微生物)的患者往往药效更差。以肿瘤小鼠为模型的研究同样表明，在接受响应PD-1治疗的患者的粪便移植后，小鼠体内的肿瘤会得到很好的控制。
基于这些报告，研究人员产生了在人类身上进行测试的这一想法。
以色列Sheba医学中心的Gal Markel和Ben Boursi领导的研究小组选用了PD-1阻断药，它在许多癌症的治疗中已经显现出良好的治疗效果，但仍有许多患者对药物并无响应。研究人员收集了两名对PD-1治疗有良好效果的转移性黑色素瘤患者的粪便样本，然后将这些粪便转移到三名对PD-1药物没有响应的同种癌症患者身上。同时，研究小组还给予了受试者含有捐赠者干燥粪便的口服药片。
临床医生Erez Baruch在AACR会议上报告表示，在移植后，这三名受试者的肠道微生物群都发生了变化，与粪便捐赠者肠道微生物群的基因组成更加接近了。在两名受试者中，移植来的微生物似乎提高了他们对PD-1药物的响应，其中一名患者的肿瘤变小了，不过移植过后两个月又出现了新的肿瘤，另一名患者的肿瘤也缩小了，并且在7个月后仍然表现良好。通过对肠道和肿瘤组织的活组织切片检查，研究人员发现，移植后患者肠道中一种感知入侵并激活免疫系统的免疫细胞的数量增多了，这些细胞和T细胞一起浸润了肿瘤组织，让这些曾经的“冷”肿瘤变成了“热”肿瘤，或抑制了肿瘤细胞的免疫逃逸。
另外一个研究团队也得到了同样的实验成效。马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所的Giorgio Trinchieri在会议上报告说，在试验中，三名受试者在粪便移植后服用PD-1药物，其中一名10个月前开始接受治疗的患者发现自己的肿瘤缩小了，另一名患者的肿瘤在治疗3个月后停止了增长。
虽然这两项研究只对少数患者进行了为期几个月的跟踪研究，但研究人员表示，他们的初步结果令人兴奋。MD安德森癌症中心的黑色素瘤研究人员Jennifer Wargo表示：“这是第一项临床证据，表明部分患者有机会重新响应免疫疗法。”
宾夕法尼亚州匹兹堡大学的肿瘤学家Diwakar Davar表示，“这种方法很有前景，但我们需要更多的临床数据，才能证明它是有效的。”因为即使没有粪便移植，病人的肿瘤最终也有可能对药物产生反应，不过目前这样的早期无效后期起效的案例报道比较少。
此外，一个悬而未决的问题是，究竟是粪便中的哪些成分起到了效果。目前大多数研究都把重点放在粪便细菌方面，其实粪便是“很复杂的物质”，包含很多成分。比如，每克健康人的粪便通常除含1000亿个细菌外，还含有约1亿个病毒和单细胞微生物古生菌、约1000万个结肠细胞以及约100万个酵母和其他单细胞真菌。粪便移植面临着很多未知，需要不断的探索。
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