Nature：5篇论文关注个体化癌症疗法

为了开发出个体化的癌症疗法，越来越多的研究人员致力于调查个体对癌症产生的免疫反应，以寻找为患者量身定制治疗的途经。

伴随着这一转变而来是一类新疗法的出现，其旨在解除免疫系统的束缚，使之能够对癌细胞发动攻击。发表在11月27日《自然》（Nature）杂志上的5项新研究将焦点转向了免疫系统，来调查哪些患者有可能会对抑制PD-1蛋白活性的癌症药物产生反应，以及肿瘤触发免疫反应的机制。这种方法与之前人们尝试以肿瘤自身作为焦点来开发个体化疗法大相径庭。

其中一篇Nature论文的主要作者、伦敦大学玛丽女王学院肿瘤学家Thomas Powles说：“我们正在寻找非常不同的生物标记物范式。我们现在不再将焦点放在肿瘤细胞上，而是聚焦到肿瘤周围的免疫细胞。”

当某些T细胞上的PD-1受体与信号蛋白PD-L1结合时会使得这些细胞进入冬眠。机会肿瘤细胞利用了这一通常用来避免自身免疫反应的机制，来帮助它们逃避免疫系统。包围着表达PD-L1的肿瘤的往往只是一群无能的T细胞。

一些阻断PD-1或PD-L1的药物能够释放这些T细胞，重激活免疫系统对抗肿瘤。由于能够在某些罹患晚期癌症、且其他疗法无效的患者中激发持久的反应，这些药物让人们感到兴奋不已。

但这些药物只能对一小部分的患者起作用，目前仍不清楚哪些癌症易受影响。例如，Powles的论文提供了首个证据，证实一种阻断PD-L1的药物有可能在膀胱癌中起作用，而来自其他研究的早期数据表明前列腺癌有可能不容易受攻击（延伸阅读：Nature突破30年癌症治疗瓶颈 ）。

成功的迹象

所有这一切都驱使着研究人员争相设法去确定最有可能从PD-1治疗中受益的患者和肿瘤类型。早期的一些研究工作是将焦点放在检测肿瘤细胞的PD-L1表达情况上。而最新的5篇Nature论文中有3篇则转而探讨了浸润到肿瘤中去的免疫细胞表达PD-L1的重要性。

约翰霍普金斯大型肿瘤学家Suzanne Topalian（未参与这些研究）说，这些研究结果与一些有关PD-1和PD-L1怎样抑制对癌症的免疫反应的模型相一致。但由于不同的研究人员和公司采用了不同的方法来检测PD-L1表达，尚无法比较所有研究的结果。现在低估来自她的实验室以及其他研究人员有关治疗反应与肿瘤细胞PD-L1表达之间存在关联的早期研究结果还为时尚早。

加州大学洛杉矶分校癌症研究人员Antoni Ribas认为，免疫细胞上缺乏PD-L1表达有可能是一个标志，联合PD-1药物和其他将T细胞引诱至肿瘤处的疗法会增加医疗花费和毒性。但他和其他一些人也警告，不要以缺乏PD-L1表达将一些患者排除在PD-1疗法之外。“有一定比例的患者测试结果为阴性，但他们仍然对这种药物有反应，”Topalian说。

有利的突变

另外两项研究指出了小鼠肿瘤上的突变蛋白起初是如何向T细胞发出警报的。两个研究小组编写了能够被T细胞识别的一些突变蛋白序列目录，并利用它们设计出了个体化的疫苗来促进对肿瘤的免疫反应。这种方法能够很好地起作用：大多数的小鼠抵制了它们的肿瘤。

华盛顿大学肿瘤免疫学家Robert Schreiber说，一些进行中的临床实验正在人类中测试相似的个体化疫苗。

纪念斯隆凯特琳癌症中心癌症免疫学家Jedd Wolchok（未参与该研究工作）认为，但即便这种方法起作用，仍遗留下了一些缺乏招募T细胞所需突变的患者。“于是问题就变成了，对于那些缺乏有利突变的患者我们能为之做什么呢？”

Wolchok指出，一些传统的疗法，例如放疗和经典化疗或许可通过将一些新突变导入到肿瘤基因组中来帮助向免疫系统发出警报。“只有将所有这一切放在一起，我们才将会取得进展，”他说。

原始出处：

Thomas Powles,Joseph Paul Eder,Gregg D. Fine,Fadi S. Braiteh,Yohann Loriot,Cristina Cruz,Joaquim Bellmunt,Howard A. Burris,Daniel P. Petrylak,Siew-leng Teng,Xiaodong Shen,Zachary Boyd,Priti S. Hegde,Daniel S. Chen& Nicholas J. Vogelzang. MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer. Nature, 27 November 2014; doi:10.1038/nature13904

Paul C. Tumeh,Christina L. Harview,Jennifer H. Yearley,I. Peter Shintaku,Emma J. M. Taylor,Lidia Robert,Bartosz Chmielowski,Marko Spasic,Gina Henry,Voicu Ciobanu,Alisha N. West,Manuel Carmona,Christine Kivork,Elizabeth Seja,Grace Cherry,Antonio J. Gutierrez,Tristan R. Grogan,Christine Mateus,Gorana Tomasic,John A. Glaspy,Ryan O. Emerson,Harlan Robins,Robert H. Pierce,David A. Elashoff,Caroline Robert& Antoni Ribas. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature, 27 November 2014; doi:10.1038/nature13954

Matthew M. Gubin,Xiuli Zhang,Heiko Schuster,Etienne Caron,Jeffrey P. Ward,Takuro Noguchi,Yulia Ivanova,Jasreet Hundal,Cora D. Arthur,Willem-Jan Krebber,Gwenn E. Mulder,Mireille Toebes,Matthew D. Vesely,Samuel S. K. Lam,Alan J. Korman,James P. Allison,Gordon J. Freeman,Arlene H. Sharpe,Erika L. Pearce,Ton N. Schumacher,Ruedi Aebersold,Hans-Georg Rammensee,Cornelis J. M. Melief,Elaine R. Mardis,William E. Gillanders,Maxim N. Artyomov& Robert D. Schreiber. Checkpoint blockade cancer immunotherapy targets tumour-specific mutant antigens. Nature, 27 November 2014; doi:10.1038/nature13988

Mahesh Yadav,Suchit Jhunjhunwala,Qui T. Phung,Patrick Lupardus,Joshua Tanguay,Stephanie Bumbaca,Christian Franci,Tommy K. Cheung,Jens Fritsche,Toni Weinschenk,Zora Modrusan,Ira Mellman,Jennie R. Lill& Lélia Delamarre. Predicting immunogenic tumour mutations by combining mass spectrometry and exome sequencing. Nature, 27 November 2014; doi:10.1038/nature14001

Roy S. Herbst,Jean-Charles Soria,Marcin Kowanetz,Gregg D. Fine,Omid Hamid,Michael S. Gordon,Jeffery A. Sosman,David F. McDermott,John D. Powderly,Scott N. Gettinger,Holbrook E. K. Kohrt,Leora Horn,Donald P. Lawrence,Sandra Rost,Maya Leabman,Yuanyuan Xiao,Ahmad Mokatrin,Hartmut Koeppen,Priti S. Hegde,Ira Mellman,Daniel S. Chen& F. Stephen Hodi. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature, 27 November 2014; doi:10.1038/nature14011