多发性骨髓瘤中BCMA之外的其他CAR-T靶点

CAR-T细胞疗法已经改变了复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗前景，尽管大多数患者的初始缓解较深，但抗BCMA CAR-T细胞治疗后复发也较为常见，因此对抗BCMA CAR-T细胞治疗获得性耐药的研究正在进行中。此外，CAR-T中其他可行的抗原靶点也在研究中，包括G蛋白偶联受体家族C组5成员D (GPRC5D)、信号淋巴细胞激活分子家族成员7 (SLAMF7)和CD38等。靶向这些抗原的CAR-T细胞可单药或联合抗BCMA疗法，已从临床前研究进入早期临床试验，似乎打开了另外一扇门。

GPRC5D

GPRC5D在恶性浆细胞表面表达，且人类GPRC5D的表达似乎仅限于毛囊和皮肤，使其成为潜在的免疫治疗靶点。GPRC5D是目前多发性骨髓瘤中临床研究相对较多的靶点，来自早期抗GPRC5D CAR-T试验的令人鼓舞的安全性和有效性数据，推动了GPRC5D作为骨髓瘤的下一个有希望的治疗靶点，包括联合其他靶点治疗和双靶点治疗，甚至抗GPRC5D异基因CAR-T细胞和CAR-NK细胞。

SLAMF7

糖蛋白细胞表面受体信号淋巴细胞激活分子家族成员7 (SLAMF7，也称为CS1或CD319)在恶性浆细胞上高表达，对浆细胞存活具有重要的功能。

CD38

胞外酶CD38在细胞表面浆细胞上高度表达，导致首先出现抗CD38靶向抗体，后期陆续开发了CD38 CAR-T，处于早期评估中。但相关研究均联合抗BCMA治疗，因此毒性和疗效中归因于抗CD38成分比例尚不清楚，此外，研究的患者均未暴露于抗BCMA治疗，很多未接受过达雷妥尤单抗治疗，甚至未接受过标准治疗。

FcRH5

Fc受体同源物5 (FcRH5)是一种在浆细胞上高度表达的表面抗原，已成为骨髓瘤免疫治疗的有价值靶点。另外，FcRH5在人体组织中的表达仅限于选择B细胞亚群。相应的基因FCRL5位于1q染色体上，因此FcRH5在1q21扩增患者中高表达。

CD229

SLAM家族受体CD229(也称为Ly-9)也在浆细胞上高度表达。抗CD229 CAR-T细胞在临床前模型中证实在根除骨髓瘤细胞方面非常有效。目前尚无针对抗CD229 CAR-T细胞的临床试验。

APRIL

增殖诱导配体(Proliferation-Inducing Ligand, APRIL)是BCMA的内源性配体。APRIL还结合跨膜激活因子和CAML相互作用因子(TACI)，TACI是另一种肿瘤坏死因子超家族受体，与BCMA相似，几乎只在浆细胞上表达。通过利用其高亲和力结合BCMA和TACI的能力，开发了具有源自APRIL本身的靶结合结构域的CAR-T细胞。临床前研究证实可杀伤骨髓瘤细胞，但I期研究劣于同期抗BCMA CAR-T。

其他靶点

k轻链：利用相当大比例B细胞肿瘤的k轻链限制性，发表了一项抗k轻链CAR-T细胞的I期试验，但在骨髓瘤患者中没有显示出应答。

NKG2D：考虑到包括骨髓瘤细胞在内的多种肿瘤上调细胞表面的NKG2D配体，报道了一些使用抗NKG2D配体CAR-T细胞的试验，但没有观察到反应。

CD19：在自体造血细胞移植后立即使用抗CD19 CAR-T细胞疗法已经进行了探索，以及联合抗BCMA CAR-T和BCMA/CD19双靶点CAR-T，证实可行，但无法评估CD19 CAR-T本身的作用。

NY-ESO-1：已报告自体 HCT 后给予抗 NY-ESO-1 TCR 工程 T 细胞的试验，与抗 CD19 CAR T 细胞治疗试验的注意事项相似，但相关研究表明存在与反应相关的潜在生物活性。

此外，许多临床前研究确定了骨髓瘤中的其他CAR-T细胞靶点，包括整合素β7、CD44剪接异构体变体6、CD56、CD70、Lewis Y抗原和白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B成员4。

参考文献

Miller K，et al.Beyond BCMA: the next wave of CAR T cell therapy in multiple myeloma.Front Oncol . 2024 May 10:14:1398902. doi: 10.3389/fonc.2024.1398902.