Rejuvenation Research：这名科学家有点狠！把自己当“小白鼠”以身试药试图逆转衰老

长生不老是人类几千年来的梦想，无数人为之进行了各种尝试。近日，美国的一名科学家就把自己当做“小白鼠”，以身试药，试图破解自身的基因密码，逆转衰老！

生长激素是由垂体分泌，在人体生长发育中起着关键性作用。在儿科领域，采用生长激素进行替代治疗，可以明显促进儿童的身高增长。同时，生长激素在生殖领域、烧伤领域及抗衰老领域也有着重要的作用。以上这些特点使科学家对通过控制生长激素释放激素(GHRH)延长老年人的寿命非常感兴趣。动物GHRH基因疗法的研究显示，即使激素水平是正常最大值的25-50倍，GHRH基因疗法也是安全的。由于这种广泛的耐受性，使得有科学家推测对人类自身进行GHRH基因疗法是合理的。

近日，来自哈佛医学院的著名遗传学教授George Church在知名期刊Rejuvenation Research上发表了题为“Results of a 5-Year N-of-1 Growth Hormone Releasing Hormone Gene Therapy Experiment”的研究成果。

该研究是一项为期5年的GHRH基因疗法抗衰老研究。在该实验中，加州60岁的微生物学家BrianHanley尝试着给自己的“操作系统”更新升级，他将携带GHRH基因的质粒通过电穿孔注射进入他的大腿肌肉，以期望他的身体产生更多有效的激素—可能会增加他的力量、耐力和寿命。研究结果显示，他的Horvath PhenoAge 表观遗传时钟（生理年龄）在治疗后减少了28.6岁（-44.1%），表观遗传年龄减少了6 岁（-9.3%），但是端粒年龄增加了7 个月（+0.9%）。此外，他的睾丸激素水平上升了，心率和血脂水平则下降了，视力也变得更加敏锐，并且GHRH 水平升高且持久性良好。他还凡尔赛表示只有一种特殊的副作用：让他变得兴奋欢快。

研究成果（图源：Rejuvenation Research）

文章的第一作者Brian Hanley把自己当做“小白鼠”进行了一项实验，旨在检查生长激素释放激素GHRH在一个健康的个体中持续5年的安全性和有效性。

他在2015年7月5日和2016年6月4日分别进行两次相同的注射，每条大腿对称地注射一次，并在注射的位置标有纹身作为标记。由于2014年的第一次注射，没有使用麻醉剂，也没有对接种部位冰敷，Brian Hanley表示在接种后，导致股四头肌强烈激活和电击感，双腿上的接种部位感觉“被锤子击中”。随后，第二年注射时修改了实验方案，使用了麻醉剂和冰敷策略。

Brian Hanley说：“除了第一次接种后的前半小时，我感到一种我从未体验过的刺痛感。随后的几天里，我感觉越来越好—骑自行车的时候，我的腿和全身都感觉很活跃，我想知道这是否真的是一种安慰剂效应。然后，这种活力越过了边缘，进入了兴奋的状态，这种兴奋是如此强烈，以至于我在骑自行车时过于兴奋不小心摔倒了。”

此外，2017年1月15日，他因试图抬起一台冰箱时导致腰椎间盘突出，这是他进行基因疗法以来的第4次受伤，但他保证说这是再生医学中常见的问题，人们因感觉太好而试图去做超出自己能力的事情。

由于担心治疗会对软组织产生一些不良影响，2019 年 7 月，他接受了两个月的Senolytics治疗（达沙替尼400mg和槲皮素4g）。从那以后，没有新的受伤事件发生。（注释：Senolytics药物可以减轻随着年龄增长而发生的椎间盘退化）

然而，还有一些意外的事情发生。他坦言18 岁时发生了一次摩托车事故，在他的右膝盖骨上留下了一个大约 0.6cm×1cm×2.5cm肿块，神奇的是在GHRH基因治疗三周后，这个肿块被吸收了。他还表示第一次接种后精神效果令人愉悦，第二次接种后基本亦是如此。此外，睡眠得到了显着改善，尤其是第一次接种后几个月的睡眠变得像青少年一样。

上：基因治疗接种日期（长黑线）&抽血日期（短灰条）&senolytics疗法日期（中黑条）

下：发生的不利、有利和中性事件

 （图源：Rejuvenation Research）

以上是从第一作者Hanley角度获得的主观经验感受，除了一些副作用之外，该疗法总体上来说比较安全。当然，他的个人感受还是太主观，关键还是要看客观实验数据：

Horvath PhenoAge、端粒和表观遗传年龄：Horvath PhenoAge方程被调整为与基线同步，作为年龄的衡量标准，这样做是为了更保守地解释结果。研究结果显示，该疗法较基线平均减少28.6年(-44.1%)，也就是生理年龄年轻了28岁。在GHRH基因治疗研究结束时，Hanley实际年龄为 64 岁，实验数据显示他的端粒年龄为 65 岁，表观遗传年龄为58 岁。

年龄测量（图源：Rejuvenation Research）

（注：实线显示了研究期间受试者的预测PhenoAge）

睾酮水平上升：睾酮水平是根据非肥胖男性的第25至75百分位(虚线)绘制的，每年下降1.6%。基线睾酮从484上升到846的高点，并稳定在600-800的范围内。睾酮总量正常范围为250~1100pg/mL。

睾酮水平（图源：Rejuvenation Research）

（注：高垂直条是基因治疗接种日期。短竖线是 senolytics疗法日期。上下水平实线是正常范围。虚线是受试者年龄的第 25 个和第 75 个百分位数。即平均值± 25%）

血脂改善：2015 年第一次治疗后，低密度脂蛋白 (LDL)/高密度脂蛋白 (HDL)比值(3.61) 降至最佳范围，并保持在该范围内。治疗结束后，平均 LDL/HDL 比值 = 2.81，σ = 0.26，σ M = 0.057。受试者的甘油三酯开始处于临界高范围 (196 mg/dL)，治疗后平均甘油三酯为94.37，σ =21.89，σ M = 5.02。以上数据表明基因治疗后他的血脂情况出现显著改善。

 脂质情况 （图源：Rejuvenation Research）

脉搏频率下降了8到13次/分：下图显示了受试者早晨的脉搏低至每分钟45 次，尽管大多数都高于每分钟50次。（注释：受试者成年后没有低于 60 的静息脉搏史）

静息脉率（图源：Rejuvenation Research）

视力改善：在基因治疗的一周内，受试者不可能在 25 英尺处阅读街道名称标志。在3周后进行的第二次眼科检查显示有显著改善。

视力矫正—受试者近视（图源：Rejuvenation Research）

GHRH水平升高且持久性良好：正常人的范围是 7–15ng/mL。天然 GHRH 在血液中的半衰期约为 12 分钟，然而注射基因表达的GHRH可能具有数小时的半衰期。

GHRH 水平ng/mL（图源：Rejuvenation Research）

对于以上实验结果，Hanley表示GHRH基因治疗后的端粒年龄的结果增加了7个月。表观遗传年龄变化相对较小，减少了6年。然而，Horvath PhenoAge时钟测量给出了惊人的结果，减少了28年。这说明这种基因治疗或许并不能延长最大寿命，但Horvath PhenoAge、表观遗传年龄显著减轻，这表明该基因治疗很可能改善健康状况，增加健康寿命。

参考资料：

[1]Hanley BP, BrewerK, Church G. Results of a 5-Year N-of-1 Growth Hormone Releasing Hormone Gene Therapy Experiment [J]. Rejuvenation Research 2021, 24, 424-433. DOI: 10.1089/rej.2021.0036