推动阿尔兹海默发病机理：大脑胆固醇调节老年痴呆症斑块

高级成像显示，大脑中阿尔茨海默病相关的毒性蛋白质β淀粉样蛋白的产生受到细胞膜胆固醇的严格调控。

8月17日出版的《美国国家科学院院刊》(PNAS)，科学家们发表一个成果推动了人们对阿尔茨海默病发病机理的理解，并强调了长期以来被低估的脑胆固醇的作用。这一发现也有助于解释为什么基因研究将老年痴呆症的风险与一种名为载脂蛋白E (apoE)的胆固醇转运蛋白联系起来。

“我们证明，胆固醇本质上是神经元中决定Aβ生成多少的信号——因此，将胆固醇运送到神经元的载脂蛋白E影响患阿尔茨海默病的风险就不足为奇了，”该研究的共同资深作者斯科特·汉森博士说。他是佛罗里达州斯克里普斯研究中心分子医学系的副教授。

该研究的另一位资深合著者是弗吉尼亚大学医学院医学系助理教授希瑟·费里斯医学博士以及汉森实验室的一名研究生、研究的第一作者Hao Wang。

理解Aβ

阿尔茨海默氏症患者大脑中的Aβ类型可以形成巨大的、不溶性的聚集物，聚集成广泛的团块或“斑块”——尸检时该疾病最突出的特征之一。遗传证据表明，Aβ亚型的产生与阿尔茨海默病有关，但Aβ在健康大脑和疾病中的作用仍存在争议，此前许多Aβ清除疗法的临床试验都难以显示其益处。   

在这项新研究中，汉森和他的同事们仔细研究了胆固醇与Aβ生成的联系。胆固醇的作用已经被先前的各种研究提出，但由于技术上的限制，从未被直接证实。科学家们使用了一种被称为超分辨率成像的先进显微镜技术来“观察”活老鼠的细胞和大脑，并追踪胆固醇如何调节Aβ的产生。

他们专注于大脑中由星形胶质细胞产生的胆固醇，发现它被载脂蛋白E蛋白带到神经元外膜。在那里，它似乎有助于维持胆固醇和相关分子簇，俗称“脂筏”。脂筏还没有被很好地理解，部分原因是它们太小了，用普通的光学显微镜无法成像。随着技术的进步，它们越来越被认为是信号分子聚集在一起执行关键细胞功能的枢纽。

产生Aβ的蛋白质APP也位于神经元膜中。研究人员发现，载脂蛋白E及其胆固醇会使APP与附近的脂筏接触。在那里，在筏中发现了分解APP形成Aβ的酶。他们发现，阻止胆固醇流动会使APP与脂筏失去接触，从而有效地阻止Aβ的产生。

胆固醇和大脑健康

然后，科学家们在年老的“3xTg-AD”老鼠身上做了一系列实验，这些老鼠经过基因工程，可以过度产生Aβ，形成Aβ斑块，并广泛地模拟阿尔茨海默病。他们发现，当他们关闭老鼠体内星形细胞胆固醇的生成时，Aβ的生成急剧下降到接近正常水平，Aβ斑块实际上消失了。在这些老鼠身上常见的另一个典型的阿尔茨海默病症状是一种叫做tau的神经元蛋白的缠结聚集物的积累，而这些也消失了。

通过确认和澄清星形细胞产生的胆固醇在Aβ产生中的作用，该研究表明，针对这一过程的研究是值得探索的潜在预防阿尔茨海默病进展。

然而，汉森指出，大脑在许多其他过程中都需要胆固醇，包括维持正常的警觉性和认知能力。他的实验室在2020年的一项研究中发现，全身麻醉剂严重阻断神经元中胆固醇的作用，可以通过一种共享机制导致意识丧失。

汉森说:“你不能仅仅消除神经元中的胆固醇，胆固醇需要为Aβ的产生和正常的认知设定一个适当的阈值。”

这一发现为促进老年痴呆症发展的潜在因素提供了新的证据。apoE基因的一种常见变体，称为E4变体，是晚发性阿尔茨海默病的最大风险因素。汉森和同事在研究中发现，与更常见、风险更低的E3变体相比，这种变体在某种程度上促进了APP与脂筏的联系，从而促进了Aβ的生成。

汉森和他的实验室目前正在研究载脂蛋白E在大脑中胆固醇的运输和脂质筏的维持如何不仅影响Aβ的生成，而且影响大脑炎症——阿尔茨海默病的另一个特征是导致大脑破坏，但原因不明。