2016左室四极导线学术荟萃及中国的临床应用

作者：华伟
单位：中国医学科学院阜外医院 

自1999年心脏再同步疗法（CRT）成为心力衰竭治疗的I类适应证，越来越多研究表明其能有效改善慢性心力衰竭患者的症状、提高生活质量，降低心衰住院率和全因死亡率。但是仍有很多因素制约CRT疗法的发展，包括植入成功率和术后疗效。原因是由于心肌瘢痕、左室起搏位点、膈肌刺激、起搏阈值远期增高、左室导线脱位等。随着植入工具和新型装置的研发推出，尤其是左室四极导线的应用，实现了“植入心尖、起搏心底”的指南推荐，很大程度上提高了CRT的植入成功率、降低了CRT植入并发症、并提高了CRT反应率。 

左室四极导线于2011年首次在欧洲应用于临床，并于2013年9月在中国获得批准上市(Quartet®, 圣犹达)，至今全球有超过10万例的应用，超过100篇学术论文和会议摘要发表。该导线通过4个电极覆盖左室的大部分，并可提供10个不同的起搏向量供临床选择。Osca A、Forleo GB、Viani SM、Tomassoni G、Mehta PA以及Sperzel JK1-6等在欧美几大医学中心研究共同证实左室四极导线可以提高植入成功率、降低30天脱位率并能够通过术后程控的方法无创的解决患者产生的膈神经刺激（PNS）和高阈值。并且美国NCDR大型注册分析对20611名CRTD植入患者显示7：传统双极CRTD植入失败率为4.189％，而四极CRTD植入失败率仅为0.495％，降低了88％的失败率，很大程度上推动了CRT的临床应用。

 
圣犹达Quartet®左室四极导线程控配置选项

正是由于其优秀性能，其他公司也在陆续推出各自左室四极导线，使其逐渐成为CRTP/CRTD临床选择的标准配置。

Attain Performa左室四极导线

Attain Performa左室四极导线特点包括：1、短间距，指的是第2和第3电极之间距离为1.3mm。这一设计使得第2和第3极互为阴阳极时，缩小了电场范围，从而进一步避免了膈神经刺激。2、全激素，指的是该电极四个环状电极都涂覆激素，可以长期稳定起搏阈值。
美国一项多中心研究11入组了1124名患者，其中1097名（97.6％）成功植入了该导线。研究统计一共发生了36例左室导线相关并发症（6个月左室导线相关并发症无发生率为96.9％），膈神经刺激81例（7.2％），其中3例（0.3％）需要外科手术干预。6个月时，在用起搏向量的平均阈值为（1.1±0.8）V，94.4％的患者阈值低于2.5V，有17％的患者使用了短间距的起搏向量。该研究也证明了使用左室四极导线提高植入成功率，保障良好阈值结果，并能大部分解决膈神经刺激的并发症的性能。3

ACUITY™X4左室四极导线

ACUITY™X4左室四极导线有三种形状（Spiral S、Spiral L、Straight）。ACUITY™X4 Spiral L的远端两个电极较长，且为3D造型，适用于较长靶静脉。ACUITY™X4 Spiral S的远端两个电极较短，亦为3D造型，适用于较短靶静脉。ACUITY™X4 Straight为直线型，适用于较狭窄和扭曲的靶静脉。

最新的NAVIGATE X4研究12入组了746名患者（68 ± 11 岁, 66％男性) ，其中738名（97％）成功植入ACUITY X4导线（Spiral L, n = 239, 31％; Spiral S, n = 281, 37％; Straight, n = 218, 29％），目标阈值2.5V以下的有644名（94％），最佳近端电极阈值的中位值低于头端电极阈值（0.9 V [IQR 0.7, 1.3] vs. 1.3 V [IQR 0.7, 2.5], p<0.001）。在大部分患者中，近端电极都是可用的。左室导线相关的并发症无发生率为98％，左室导线脱位发生有8例（1％），膈神经刺激发生58例（8％），其中3例（0.4％）需要外科手术干预。该项研究证实了使用左室四极导线进行非头端起搏的安全性和有效性，进一步证明了植入心尖、起搏心底的可行性。

2016年，左室四极导线的临床研究从优化临床手术方面到更加深入集中的其带来的卫生经济学意义、延长生存率等宏观社会影响方面。

左室四极导线的卫生经济学

美国新泽西Deborah 心肺医学中心的单中心研究8入组患者为2011年1月至2013年8月首次植入CRTD系统，随访至少1年。患者根据左室电极类型分为四极组(Quartet®)和双极组。运用通用计费记录（UB-04）和ICD-9-CM诊断/实施方案来归类心衰和非心衰住院，并根据全美医保系统来计算花费。发生率、相关费用及30天再入院率运用非参数引导方法进行对比，评估CRTD左室四极和双极导线系统在心衰住院率（HFH）、相关费用及30天再入院率方面的差异。研究研究显示：两组的基线特征相似（四极组N=69，双极组N=56）。因心衰住院比例四极组低于双极组（0.20/人-年 Vs. 0.31/人-年，发生率=0.62，p=0.036）。心衰总入院率包括住院和门诊，四极组同样低于双极组（0.29/人-年 Vs. 0.42/人-年，发生率=0.69，p=0.055）。在心衰入院平均费用方面，四极组（$4428/人-年）低于双极组（$7354/人-年），降低39.8％（p=0.026）。30天再入院率方面，四极组仍是低于双极组（19％ Vs. 28％，发生率=0.68，p=0.18）。这样可见左室四极导线可以更好的降低患者的心衰住院率以及相关的医疗费用。

另一项英国多中心研究9入组了2009-2014年植入CRTD共计606例患者（四极(Quartet®):319, 双极:287），平均随访879天，对比了两组在住院期间的医疗费用（根据国家费率）和每质量调整寿命年（QALY），给出了以英国NICE标准为基线的增量成本效益（ICER）。研究显示两组性别和年龄均匹配，左室四极CRTD可以显著降低全因住院率（Q:43％ vs. B:55％, p=0.002）。该结果得益于左室四极CRTD有更低的心衰再住院率（Q:16％ vs. B:26％, p=0.003）及更低的电池耗竭更换率（Q:3％ vs. B:7％, p=0.03）。因急性冠脉综合症、心律失常、装置移出和电极复位的住院率比例相近。经换算，这样更低的医疗费用支出5年累计可为患者节省1175美元。虽然四极CRTD比双极CRTD平均价格要高出1800美元。但ICER为7945美元，远低于临床支付意愿的界限。这样，虽然左室四极CRTD本身售价较高，但是更低的术后医疗费用拉低了远期的医疗成本，使得左室四极CRTD有着更高的成本效率。

左室四极导线的患者生存率/死亡率

一项对美国CRTD注册数据的分析10，提取2011.11.30-2013.5.31首次植入CRTD的患者，随访24个月。主要终点是死亡率，次级终点是左室导线更换和失效率。分析总计有23570位患者（69.5±11.1岁，28％女性，随访中间值为1.14年），其中18406位植入了Quartet四极导线，5164位植入了双极导线。结果显示四极组和双极组死亡率分别5.04和6.45/100患者-年（p<0.001）；经过多变量调整后，四极导线对应了更低的导线失效风险（HR:0.62; 95％ CI:0.46-0.84; p=0.002）和导线更换率（HR:0.67; 95％ CI:0.55-0.83; p<0.001), 以及死亡率 (HR:0.77; 95％ CI: 0.69-0.86; p<0.001）。这项大型回顾分析证实四极导线比双极导线可以降低左室导线失效率、更换率以及患者死亡率。

 
全因死亡率

左室多位点起搏MPP

另外，在Quartet®左室四极导线基础上，左室多位点起搏MPP孕育而生，成为了2016年国际上心脏再同步疗法进展讨论的热点。传统的双极心脏再同步CRT治疗中仍有30％左右的患者无反应，这与心肌疤痕的存在、室内传导不同步、起搏位置不理想等相关。为了提高CRT的反应率，通过在标准左室四极单点起搏的基础上再增加一个左室起搏位点，让四极导线中任意两个电极同步/顺序发放脉冲，达到每个心动周期都有两个左室起搏点起搏更大范围的夺获心肌。从2013年上市开始，MPP技术至今已有超过50篇的学术论文和大会摘要发表。Pappone从急性血流动力学方面11，Rinaldi从机械收缩性方面12，Endri从电学同步性方面13分别证实了短期疗效上，MPP优于传统双室起搏。而在远期疗效上，除了2015年Pappone的一项随访1年的研究14显示MPP可以提高CRT反应率19％之外。2016年的两项大型研究也给出了答案。

 
左室多位点起搏MPP（LV1和LV2同步/顺序激动左心室）

2016HRS上，Tomasson公布美国MPP IDE 研究结果15。该多中心研究旨在评价接受CRTD治疗的心衰患者MPP的有效性和安全性。研究入选和随访了506名接受植入了MPP-CRTD的心衰患者。在植入时均程控为BIV。植入术后3个月评估CRTD的反应率，再按1:1随机分成两组（BIV组和MPP组）,再根据有无反应进一步分层（临床综合评分）。主要安全终点为：9个月内无相关并发症。主要有效性终点为：3-9个月间，MPP相比于BIV的非劣性。研究最后入选的469例拟植入CRTD的患者中455例成功植入（成功率97％）。3个月后共381例患者被随机分配到BIV组（n=180）和MPP组（n=201）。基线资料两组相当。安全性和是有效性（无论是意向性分析还是实际治疗分析）均满足要求。MPP组中有52例患者CRTD程控为最大的起搏阴极间距（＞30mm）和最短的室内时间延迟（5mm）时，其CRT临床反应率高达87％。这给予我们在临床上使用MPP技术的程控建议给出了方法和预期保障。

 
不同程控设置下MPP的临床反应率（最高可达到87％）

2016年Zanon也公布了另外一个MPP在欧洲的研究结果16。总计110位心衰患者入组研究，分为3组，观察1年。一组为传统CRT的患者（STD组，54例），一组为优化左室起搏位点的CRT患者，即血流动力学和电学传导优化组（OPT组，36例），第三组为优化左室起搏位点且进行左室多位点起搏MPP的CRT患者（OPT-MPP组，20例）。这三组患者通过3个参数来评估CRT的反应率，分别为：1年后左室收缩末径缩小≥15％；纽约心功能分级NYHA降低≥1级（NYHA有反应且无因心衰再住院率和死亡）和PACKER得分变量（无心衰相关住院和死亡的NYHA反应情况）。研究发现：在左室收缩末容积标准上，STD组有反应率为55.6％，OPT组为72.2％，OPT-MPP组为90.0％。在NYHA标准上，STD组有反应率为66.7％，OPT组为77.8％，OPT-MPP组为95.0％，并且OPT-MPP组有更多的患者NYHA改善2级或更多。同样，在Packer反应得分标准上，STD组有反应率为59.3％，OPT组为66.7％，OPT-MPP组为90.0％。全部3个反应率评估参数上，优化左室起搏位点且进行左室多位点起搏MPP的CRT反应率都超过了90％。

 
CRT不同起搏设置条件下的反应率（MPP最高可达到90％）

还有一些研究包括左室多位点起搏MPP可以对心肌疤痕的患者产生额外获益17；左室多位点起搏MPP可以减少远期室性早搏的发生18等也加深了对这一新技术的认识。同时我们也期待MORE CRT MPP研究结果，这项研究将入组超过3000例患者，对传统CRT无反应的患者通过MPP打开和MPP关闭两组的对比来分析该技术对提高CRT反应率、逆转无反应的作用。

中国左室四极导线技术应用已有3年时间，左室多位点起搏MPP也应用了超过1年。已有多篇学术论文和大会摘要在国内外期刊上发表。其中中国医学科学院阜外医院华伟教授于2016年发表了《Initial Experience with MultiPoint Pacing Cardiac Resynchronization Therapy in China》19介绍中国首次应用MPP技术并通过FFr血流动力学方法优化的经验。该文章介绍了两例患者植入MPP-CRTD后，运用压力导丝技术测量不同起搏状态（单右室起搏、双室起搏、多位点起搏）的血流动力学指标，并优化起搏向量配置。结果都证实了MPP状态下，患者的血流动力学指标最优。同时华伟教授作为PI主持的中国MPP多中心临床项目也已经启动，希望能在2017年完成入组并进行随访，2018年公布研究结果。

中国医学科学院阜外医院华伟教授团队发表中国首篇MPP技术学术论文

心脏再同步疗法发展至今已有十余年，适应证进展，技术研发，心衰综合管理理念等方面不断进步。如今，左室四极导线以及左室多位点起搏能够更一步提高手术成功率，减少并发症，提高术后疗效，继续推动该疗法的发展和应用，让更多的心衰患者能够受益于心脏再同步治疗。

参考文献：
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