由细入微，多靶点TKI安罗替尼促软组织肉瘤疗效升级！
2019-12-06 佚名 肿瘤资讯
虽然软组织肉瘤发病率低，但从新一版国内指南披露数据看，发病率有上升趋势。软组织肉瘤类型众多，异质性强，同病不同治。部分对化疗不敏感，靶向治疗和免疫治疗及其两者的联合治疗成了研究热点。
虽然软组织肉瘤发病率低，但从新一版国内指南披露数据看，发病率有上升趋势。软组织肉瘤类型众多，异质性强，同病不同治。部分对化疗不敏感，靶向治疗和免疫治疗及其两者的联合治疗成了研究热点。中山大学肿瘤防治中心张星教授和复旦大学附属中山医院周宇红教授针对软组织肉瘤的治疗进展、治疗策略、靶向治疗畅谈看法，详情如下。
张星 教授，中山大学肿瘤防治中心，黑色素瘤与肉瘤内科病区副主任，生物治疗中心副主任 ，中国抗癌协会肉瘤专业委员会委员中国抗癌协会肉瘤专业委员会化疗放疗学组副组长，中国抗癌协会肉瘤专业委员会软组织学组委员，广东省医师协会骨肿瘤医师分会常务委员，广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专委会委员，中国研究型医院学会生物治疗学专委会常务委员，中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会委员，广东省医师协会肿瘤防治专委会肿瘤生物治疗学组副主任委员，广东省抗癌协会生物治疗专委会常务委员，广东省抗癌协会黑色素瘤委员会常务委员。
周宇红 教授，主任医师 博士，复旦大学附属中山医院肿瘤内科副主任，中国抗癌协会肉瘤专业委员会委员，中国研究型医院学会腹膜后与盆底疾病专业委员会常委，中国研究型医院学会胰腺疾病专业委员会委员，中华肿瘤学会肿瘤姑息治疗委员会委员，上海市中西医结合学会第一届胰腺病专委会常委，上海医学会肿瘤学分会骨软肿瘤学组秘书，上海市抗癌学会淋巴瘤专业委员会副主任委员，上海医学会肿瘤学分会骨软肿瘤学组秘书，上海市抗癌学会淋巴瘤专业委员会副主任委员。
软组织肉瘤靶向治疗进展梳理
在靶向药物方面，主要有以下几方面进展：第一，培唑帕尼联合放疗在部分肉瘤中取得了一定疗效。第二，安罗替尼在治疗软组织肉瘤的真实世界研究中疗效显着，该回顾性研究纳入了20多例患者，客观反应率（ORR）超过10%，疾病控制率（DCR）可达70%以上，取得了较好的疗效。第三，一项回顾性研究探讨了安罗替尼治疗骨肉瘤的疗效，该研究的ORR和DCR相似。第四，今年CSCO期间报道了程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂联合阿帕替尼的临床研究结果，部分患者取得了较好的效果，ORR 22%左右，中位无进展生存时间（mPFS）为6.5个月，但总生存是否获益仍需进一步探讨。
对于软组织肉瘤的靶向治疗，最具代表性的是伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）。按照组织学分型，胃肠道间质瘤属于软组织肉瘤中的一个特殊亚型，占软组织肉瘤的1/4。对于非GIST（non-GIST）即非胃肠道间质瘤的软组织肉瘤，近几年通过基因组学研究，包括TCGA数据库、AACR数据库（均为纳入大型基因组学研究大数据的数据库）以及我们中心的研究数据，我们发现针对特定突变的抗肿瘤的靶向药物在软组织肉瘤领域未“复制”其它实体瘤领域令人惊喜的突破性结果。究其主要原因，首先是因为软组织肉瘤太复杂，亚型众多，每种亚型包含的基因信息不同；其次是从疾病本身突变特征上看，针对特定基因靶向治疗难度大。
未来较有突破前景的着力点是1/4甚至超过1/4的肉瘤与融合基因有关。融合基因若作为一种肿瘤特异性基因或新的抗原，通过肿瘤疫苗进行针对性的靶向治疗，能区分肿瘤细胞和正常细胞，但目前在技术层面仍有待突破。
另外，抗血管生成靶向治疗在软组织肉瘤领域取得了比较好的突破。软组织肉瘤的肺转移率高，在肿瘤发生和发展的过程中伴有很多新生血管，而且研究发现在血管形成的通路上有一些相关蛋白可能存在活化，经过近年来的探索，抗血管靶向治疗应运而生，并且在不同亚型的软组织肉瘤中均取得了很好的疗效。今年，安罗替尼获批的软组织肉瘤适应证较美国食品药品监督管理局（FDA）批准的小分子靶向药物培唑帕尼更广，特别是增加了脂肪肉瘤适应证。在安罗替尼的真实世界研究中，骨肉瘤、横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性神经鞘膜瘤等亚型均被纳入，由此将某些少见的或对化疗较敏感的亚型纳入到安罗替尼适应证中。
软组织肉瘤的治疗策略及预后
软组织肉瘤是一类起源于间叶组织的恶性肿瘤，虽然发病率较低，但近年来有增高趋势。软组织肉瘤是一类起源于间叶组织的恶性肿瘤，虽然发病率较低，但近年来有增高趋势。最新数据显示美国年发病率3.4/10万，欧洲年发病率4～5/10万，而我国为2.38/10万。另外，该病病理组织亚型众多，恶性肿瘤有50余种，各亚型治疗方案和预后不尽相同。较为常见的亚型有未分化多形性肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、恶性外周神经鞘膜瘤等。早期软组织肉瘤主要的治疗策略是手术，若没有手术时机或晚期的患者则需要化疗或靶向药物治疗，还有部分患者需要放疗。除了某些特殊亚型的治疗方案有所差别，一线化疗以阿霉素和异环磷酰胺为主。就整体预后而言，1年总生存（OS）约为12～14个月，治疗效果差，预后欠佳。我们希望通过更多的靶向治疗或免疫治疗等治疗手段提高整体预后，延长患者生存。
对于分型复杂的软组织肉瘤，不同组织学亚型的软组织肉瘤有不同的生物学行为，预后迥然不同，治疗手段也各异，各亚型对放、化疗的敏感性也可能不同。对软组织肉瘤常见的亚型，按年龄进一步细分为成人型或儿童型。最常见的儿童软组织肉瘤为小圆细胞软组织肉瘤，包括尤文氏肉瘤/原始神经外胚叶肿瘤、横纹肌肉瘤，恶性程度高，转移可能性大，但对放、化疗敏感，所以放化疗在这部分患者中的作用非常明确。对于某些非特指型的软组织肉瘤，包括成人常见的未分化多形性肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、恶性外周神经鞘膜瘤等，对放、化疗的敏感性可能不及儿童型软组织肉瘤，并且成人型非特指型软组织肉瘤的每种类型之间、甚至同一类型的不同亚型之间，均存在很多生物学行为上的异质性。
对于这种复杂肿瘤，首先要强调中心化，有专科的中心和没有专科的中心对疾病的认识、诊断的准确性存在差异。第二是要精准分型，尽量将每种软组织肉瘤细分到某一具体亚型，才能有助于了解每个患者的自然病程，进而做出更适合的治疗选择。比如，通过一些病理信息，评估复发、转移的风险，风险较高的患者通过单纯的手术治疗可能不足以提高疗效，术后或术前可能需要对其进行综合治疗；还有一些亚型可能只需要单一的手术治疗。总之，精准分型对临床具有非常重要的意义。
靶向治疗在软组织肉瘤中的应用
靶向治疗最主要的优势是毒副作用小于化疗，患者的生活质量更高。近几年，靶向药物有以下重要的进展：第一，在NTRK融合基因抑制剂拉罗替尼的临床试验中，软组织肉瘤患者（包括婴儿型纤维肉瘤、梭型细胞瘤等）均取得了比较好的疗效，软组织肉瘤患者ORR达到80%，缓解时间较长，耐受性较好，毒副反应较轻，拉罗替尼是未来肉瘤治疗中具有较大潜力的药物。第二，之前的Ⅱ期临床试验显示，与单药阿霉素相比，奥拉单抗与阿霉素联合治疗的OS延长近11个月，但今年公布的III期临床试验却是阴性结果，因此奥拉单抗与化疗联合的疗效还需进一步研究；另外，奥拉单抗与吉西他滨联合的临床试验正在开展中，我们期待能取得较好的效果。第三，我国自主研发的药物安罗替尼是中国上市的第一个针对软组织肉瘤的靶向药物，Ⅱ期和Ⅱb期临床研究数据显示疾病稳定的患者较多，大部分患者可通过肿瘤稳定延长生存，并且安罗替尼对平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤特别是腺泡状软组织肉瘤的效果较好。
第四，靶向药物MDM2抑制剂的临床试验也在进行中，中国和美国的临床试验的适应证是高分化和去分化脂肪肉瘤，从目前获得的数据来看，其安全性和耐受性尚可。第五，一项核突触蛋白抑制剂的Ⅰb期临床试验将其联合阿霉素作为治疗手段，结果初步显现了它的安全性和有效性，17例患者中有3例达到部分缓解（PR），但需大样本临床试验予以证实。第六，EZH2抑制剂主要针对上皮样肉瘤，临床研究显示其初步疗效较好，PR率15%，DCR率71%，51%的患者肿瘤缩小，但需进一步证实。
此外，免疫治疗的临床试验显示，除了对一些突变负荷较高的未分化多形性肉瘤及腺泡状软组织肉瘤的效果较好之外，PD-1抑制剂单药对大部分软组织肉瘤的疗效欠佳，如果将其与安罗替尼、舒尼替尼、阿昔替尼等靶向药物联合，我们希望有增效作用。
疗效与安全性均优，多靶点TKI安罗替尼填补软组织肉瘤治疗空白
安罗替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，除了针对血管内皮生长因子受体(VEGFR)之外，其他靶点还包括血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)以及可能较少见的c-kit等。
基于Ⅱb期ALTER0203研究数据，国家药品监督管理局(NMPA)加速批准安罗替尼治疗软组织肉瘤的适应证。上市后，我们也开展了很多真实世界研究，数据与之前在临床研究中的数据同样优秀，甚至可能会获得一些更好的数据。作为一个小分子靶向药物，安罗替尼的出现打破了国内软组织肉瘤二线治疗没有标准治疗的窘境，成为标准的二线治疗选择。
就安全性而言，安罗替尼对VEGFR靶点IC50值（半抑制浓度）很低，因此服用剂量低，加上脱靶效应低，所以安全性较好。该类抗血管药物常见的不良反应有高血压、蛋白尿、口腔黏膜炎、腹泻、乏力等，但安罗替尼总体的安全性和耐受性较好，相对于既往的抗血管小分子TKI而言，安罗替尼可能是近几年同类药物中不良反应最为轻微的一个药物。
对于安罗替尼未来的应用前景，我认为仍从二线治疗中探索，适应证前推，甚至与现有治疗进行联合使用。
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谢谢梅斯提供这么好的信息，学到很多
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