OCT在晚期DES支架内血栓的检测研究

哈尔滨医科大学附属第二医院心内科,教育部省部共建心肌缺血机理与诊疗技术重点实验室 于波

    经皮冠脉内介入治疗的出现，使冠心病的治疗进入了一个新的纪元。然而，即使使用金属裸支架，支架内再狭窄率仍在15 %～20 %。药物洗脱支架问世临床上已经充分肯定了其有效性和安全性，将再狭窄率降低到0-9%，甚至可以说，药物洗脱支架的出现是冠脉介入治疗的里程碑之一。尽管我们现在对DES前途充满乐观，但关于支架内晚期血栓的报道已经为我们敲响了警钟。美国学术研究联合会（ARC）对于支架内血栓发生事件的划分以及对不同时间血栓事件的病生理机制解释具有重要的指导意义。首先ARC将血栓发生的时间分为早期（0-30天），晚期（31天-1年）和超晚期（一年以上）。认为早期血栓主要归因于手术操作和不适当的抗血小板治疗，晚期血栓的主要因素是对于双重抗血小板治疗的依从性，超晚期血栓则主要与晚期贴壁不良，内皮化不良，支架断裂以及过敏反应有关。ARC定义根据诊断的证据水平将血栓事件划分为不同的确信度。确定的支架内血栓除了需要相应的临床表现提示以外均需要造影或病理学证据；极可能的支架内血栓缺乏造影或病理证据，主要指术后30天内难以解释的死亡或任何时间的靶血管心肌梗死；可能的支架内血栓则定义为30天后发生的无法解释的死亡。研究显示，支架内血栓形成后，30天死亡率达 20%～45%，非致命性心肌梗死发生率高达60%～70%。 DES 与BMS早期支架内血栓发生率相当，但是超晚期支架内血栓DES却显著高于BMS。导致支架晚期血栓的原因是多方面的，包括抗血小板治疗的中断，支架表面内皮化的延迟，晚期支架贴壁不良，支架相关成分所致的超敏反应，以及支架内新生斑块破裂。

    新一代血管内成像技术-光学相干断层成像技术（optical coherence tomography, OCT）的出现，以其极高的分辨率，从最初应用于眼科领域，逐渐扩展应用于冠心病的介入诊疗，在评价冠状动脉易损斑块和支架贴壁，以及支架表面组织覆盖等方面具有显著优势。近几年，愈来愈多的临床研究将OCT作为主要手段用于评价支架植入后的即刻和远期效果，其分辨率比血管内超声高10倍。而且OCT能有效评价支架内血栓形成。OCT白色血栓的定义为突入管腔中的强反光信号组织，低衰减，无声影；红色血栓定义为突入管腔中的高反光信号组织，伴有无信号声影；混合血栓：介于红白血栓之间的反射信号。

    研究认为，DES的内皮化延迟是支架内晚期血栓的重要因素。DES表面不可降解涂层和支架携带的抗增殖药物可能是导致血管内膜延迟愈合和血管内皮化不全的主要因素。在多数晚期和极晚期支架内血栓形成病例，内膜延期愈合和内皮化不全是共同特征，这些特征可以单独存在或/和慢性炎症及超敏反应同时存在。DES在抑制平滑肌增殖、迁移的同时，也抑制了内皮细胞增殖和再生。与植裸支架相比， DES植入后表面的内膜愈合延迟致内膜覆盖不全。研究显示，DES植入后支架梁周围有大量炎症细胞浸润，纤维蛋白沉积，再内皮化和血管修复明显延迟，这将导致内皮下促凝基质与血液接触，促发凝血级联反应。此外，新生内皮在功能方面可能也存在缺陷，其抗凝生物学特性不足或缺乏，也将促进血栓形成。OCT可以准确检测支架支撑杆表面覆盖组织的厚度、异质性，内膜覆盖面积，以判断支架内新生内膜的覆盖程度，评价冠脉血管对不同药物洗脱支架的反应。JS Kim和IK Jang等人在其OCT研究中，将新生内膜增生程度分为4个等级：0级，无新生内膜覆盖；1级，新生内膜厚度<100µm；2级，新生内膜厚度在100-200µm；3级，新生内膜厚度>200µm，并评价了ACS与SAP患者植入不同药物支架后9个月支架内膜覆盖情况，结果显示，OCT能够清楚地比较不同药物洗脱支架植入后的支架小梁表面内膜覆盖以及新生内膜增生情况，最终结论认为药物支架植入后9个月，ACS与SAP组内皮覆盖模式有差异，两组间不同药物支架亦有不同，因此，药物支架植入后的血管反应与临床表现和药物支架类型相关。我们的中心用OCT技术发现，植入DES后1年新生内膜覆盖不佳和支架贴壁不良较裸支架更常见。Ozaki Y也通过OCT注意到，植入雷帕霉素支架晚期血栓形成和支架贴壁不佳以及新生内膜增生不良有关。Arend F. L.报道一60岁男患在植入支架后4年出现因晚期支架内血栓导致的AMI，期间并未停止服用阿司匹林，在血栓抽吸后，用IVUS和OCT观察发现有21%的支架小梁未有内皮覆盖。OCT成像可清晰地显示支架支撑杆及表面内膜增殖情况，对评价DES晚期和极晚期血栓形成具有重要意义。

    晚期支架贴壁不良（late stent malapposition，LSM）也是DES晚期和极晚期支架内血栓形成的重要病理基础之一。植入裸金属支架晚期支架贴壁不良发生率约为4%～5%，而植入DES发生率则升高至12%。研究显示，LSM的发生与血管正性重构有关，机制尚不明确，推测可能与DES不可降解聚合物涂层有关。DES植入后血管发生正性重构造成的晚期支架贴壁不良甚至血管瘤形成，在理论上可影响局部血液流变学改变，促进血栓形成。OCT提供了比IVUS还高的分辨率，能够检测到冠脉内支架的小梁结构，这就能够推测支架内血栓与支架小梁内皮覆盖和支架晚期贴壁不良之间的关系。关于晚期支架贴壁不良与晚期支架内血栓的关系，仍然是个有争议的问题。尽管我们认为支架贴壁不良可能在支架内血栓中扮演中重要的角色，但是一些IVUS研究以及少量的OCT研究结果对此还是有争议的。一些IVUS研究提示有晚期支架贴壁不良的患者比没有晚期支架贴壁不良的患者有着更高的晚期支架内血栓发生率，但是，Tanigawa及其同事的OCT研究却发现，植入DES的复杂冠脉病变中支架贴壁不良虽然很常见，但在1年随访中并未发生不良事件。此外，Hong MK等人在一项长期IVUS随访（平均10个月）研究中发现晚期贴壁不良与主要不良事件不相关。值得一提的是，最近有不少病例报告支持支架贴壁不良与支架内血栓相关观点，如C. Appleby报道了7例行DES植入的ACS患者，在ACS事件平均3个月后行OCT检查，其中4例出现支架内血栓，这4例中有2例有支架贴壁不良。显然这是一个有争议的问题，仍需要大量的临床实验来获得两者之间的真实关系。

    此外，新近研究显示支架内新生斑块破裂是导致晚期支架内血栓的另一可能机制。我中心对植入BMS术后的患者进行长期随访中发现，这个患者在支架内生成了类似与脂质斑块的内膜，而且这些新生的斑块也有破裂形成支架内血栓的可能。在此项研究中我们共入选39例BMS支架植入后患者，平均随访年限6.5年；OCT检查发现16例BMS支架内脂质斑块；6例脂质斑块破裂，其中1例有血栓。 这为我们更深入理解晚期支架内血栓发生的机制提供了新的理论。

    还有些其他的机制影响支架内血栓的形成。如患者的临床情况：不稳定性心绞痛和急性心肌梗死等急性冠状动脉综合征状态下，斑块破裂、血小板激活、体内促凝物质释放增加。EVASTENT研究分析了1 731例SES患者接受发现卒中、肾衰竭、低射血分数、钙化病变、长支架、胰岛素依赖性糖尿病是ST的预测因子。手术因素和病变因素的影响：文献报道支架膨胀不全、残余狭窄以及术后持续的慢血流等与DES血栓形成有关。另外支架跨越主要分支的开口；支架边缘2 mm的非支架段斑块破裂；广泛的支架后血管内膜脱垂，新生内膜不能及时覆盖支架表面；弥漫支架内再狭窄等因素都影响支架内血栓的形成。提前中断抗血小板治疗是DES血栓形成的最强预测因子，多发生于停服抗血小板药物后不久(1～30 d)。而且临床上确实存在着一些抗血小板药物抵抗的病人，支架内血栓的风险就更大。光学干涉断层成像系统（OCT）较血管内超声（IVUS）能更清晰地显示血管内膜病变，其对血栓诊断的准确率达98%以上。对于左主干病变、分叉病变以及主支供血血管进行支架植入时，有条件可应用有创OCT检测支架贴壁情况，并合理使用后扩张技术避免支架贴壁不良。临床工作中应当严格把握DES适应征、注重进行规范、有效的抗血小板治疗、优化支架植入等多方面着手对晚期支架内血栓形成进行综合性防治。对于存在支架内血栓形成风险的高危患者应进行全面评价，选择合理的个体化治疗策略，适当应用 OCT对支架内血栓随访监测，提高患者的我国冠脉介入的质量减少晚期支架内血栓的发生。