多发性骨髓瘤骨病的影像学及治疗进展

　多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞克隆增殖性疾病，骨质破坏常常表现为溶骨病变。70%~80%的患者在确诊时已有溶骨性损害，其中近90%进展为骨质破坏。MM骨病是由于破骨激活，成骨细胞功能受到抑制而产生的，其易引起病理性骨折、严重骨痛和高钙血症等。不同的影像学技术促进了MM骨病的诊断，新药的发展有助于进一步完善未来治疗。

　　多发性骨髓瘤骨病的影像学

　　常规X片的优缺点

　　溶骨病变在X线片上的典型表现是穿凿样改变及扁骨骨质缺损（见25页图）。根据国际骨髓瘤工作组推荐，完整的骨骼检查应包括胸部正位及颈椎、胸椎、腰椎、肱骨、股骨、骨盆正侧位片。但X线片有一定局限性，只有在超过30%的骨小梁被破坏时才能显示阳性，因此有约20%的患者在确诊时骨骼检查为阴性。X线片的另一主要缺点是不能很好地评估疗效。此外，还存在一些部位不能清晰显影，与良性骨质破坏缺少特异性对比，在不同仪器上的再现性差、检查时间过长，严重骨痛和大范围溶骨性疾病患者不能耐受等缺点。

骨髓瘤骨病X片。

　　CT的优缺点

　　多层CT能精确地发现早期骨质破坏，其优点包括：① 敏感性高，能显示广泛溶骨病变，尤其是X 线片上不能精确显影的区域（如肩胛骨、肋骨、胸骨）；② 评估骨折和

　　骨质更精确；③ 检查所需时间仅为X线片的1/3；④ 在诊断评估过程中不需要患者重新摆体位，这对骨痛患者非常重要；⑤ 能发现其他易被忽略的损伤（例如肺）；⑥ 能协助化疗及手术治疗。

　　CT的缺点之一是其辐射量为X线片的近400 倍，低剂量CT 目前尚未被广泛应用。另一缺点是CT 对骨质减少和骨质疏松的诊断无特异性，而且，考虑到MM患者常伴有显著肾功能不全，行增强CT检查时须注意造影剂的选择及患者肾功能情况。

　　MRI 的优缺点

　　磁共振成像（MRI）在检查溶骨性损害时比X线片敏感性高。其优点之一是对骨髓浸润的成像清晰。MM骨髓浸润有以下几种表现形式：正常型、局灶型、弥漫型、混合型、“盐和胡椒”型。治疗后反应在MRI图像上出现相应改变。

　　穆卢普洛斯（Moulopoulos）等报告，异常骨髓象消失提示完全缓解，而弥漫型转变为“盐和胡椒”型或局灶型则提示部分缓解。在无进展生存的患者中，MRI 弥漫型提示预后不良。因此，MRI 不仅对有症状的MM患者有意义，对无症状且骨骼检查正常的MM患者也有诊断价值。但MRI检查异常可否加入MM 的诊断标准仍未确定。总体而言，MRI 具有以下优点：① 敏感性高；② 可检测MM 髓内浸润；③对脊髓和（或）神经根压迫、浆细胞瘤、股骨头缺血性坏死敏感性高；④ 能更好地评估心脏淀粉样变性和（或）软组织淀粉样沉积。

　　PET/CT 的应用

　　对于肿瘤和感染而言，氟脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射计算机断层扫描（PET）-CT 是一种很有价值的影像学工具。FDG能迅速集中地被代谢亢进部位摄取，从而被轻易识别，并能很好地发现MM患者的溶骨病变。研究表明，PET-CT对于直径1 cm以上的病变能明确显像。对于小于5 mm的病损，任何数量FDG的吸收都应考虑为阳性。而对于在5 mm~10 mm的病损，标准吸收值小于2.5则不确定是否为阳性。PET-CT 诊断MM 骨病的敏感性为85%，特异性为90%，其在MM骨病的诊断中能提供MRI所不能提供的信息。

　　多发性骨髓瘤骨病的治疗进展

　　双膦酸盐类治疗骨髓瘤骨病

　　口服氯膦酸、静注帕米膦酸二钠和唑来膦酸能有效地抑制破骨细胞的活性和功能，已被广泛用于MM骨病的治疗。

　　服用氯膦酸2年，能降低50%的新溶骨性病损，且可减少高钙血症、高钙尿症、骨痛、骨折的发生。此外，体外和临床前期试验证实，双膦酸盐还具有抗肿瘤作用，对于不能行自体移植治疗的老年患者，唑来膦酸治疗的反应率比氯膦酸更高。

　　双膦酸盐类药物潜在的不良反应包括口服给药的胃肠道反应、注射部位的炎症反应、静注后的急性静脉炎、低钙血症。另外，肾损害和缺血性下颌骨坏死（ONJ）虽不常见，却是双膦酸盐类药物严重的并发症，抗感染治疗是其重要的支持手段。一旦发生ONJ 应停用双膦酸盐直至痊愈，但在疾病进展时仍可考虑重新用药。

　　骨髓瘤骨病的新药

　　注射用denosumab 是一种完全人源性单克隆抗体，能与核因子κB受体活化因子配体（RANKL）高亲和力、特异性地结合，因此能抑制骨裂发生。研究表明，与唑来膦酸相比，denosumab治疗并未更加延缓最初发生骨损害的时间，但其在改善总生存率方面优于唑来膦酸。

　　BHQ-880是一种新的抗DKK1单克隆抗体，目前正处于Ⅰ/Ⅱ期研究（40 mg/kg 静注，每28天使用）阶段，该药似能促进骨骼成形。Sotatercept是一种激活素A拮抗剂，在Ⅰ、Ⅱ期研究中，该药在促进骨母细胞功能方面表现出积极的作用。

　　抗骨髓瘤新药与骨髓瘤骨病

　　抗MM新药，如免疫调节药物和硼替佐米，能改变MM异常骨骼的新陈代谢。来那度胺、沙立度胺和硼替佐米能直接抑制破骨细胞的增生或间接改变浆细胞与破骨细胞的作用，从而减少骨质破坏。然而，只有硼替佐米能直接地刺激及激活成骨细胞，增加骨密度。迄今为止，在临床上关于硼替佐米的这种有效性的证据很少，还需要进一步随访。

　　展望

　　总的来说，常规X线片仍是评估MM患者骨病的金标准，而MRI能弥补骨骼检查的不足，全脊柱MRI成像可应用于孤立性骨浆细胞瘤分期，同时 MRI能诊断MM患者是否有脊髓压迫及脊柱压缩或塌陷。CT可引导组织活检，PET-CT则能弥补MRI的不足，但PET-CT在MM中的应用价值还需要进一步研究。MRI成像异常可否用于定义有症状的MM尚不明确。双膦酸盐类依然是MM骨病的基础治疗，要注意预防不良反应。新的抗吸收因子（例如注射用 denosumab）有一定疗效，但要真正应用于临床仍须进一步研究。新的抗MM药物与双膦酸盐类联合（如硼替佐米联合抗DKK1单抗）可促进成骨，是未来新的发展方向。