Metabolism：中国科学家发表糖尿病里程碑成果，有望让“糖孩子”告别“药罐子”
2018-11-08 探索菌 生物探索
糖尿病目前已成为全球最严重的公共卫生问题之一。近年来，大量研究证实，糖尿病的分类并不像我们从前所以为的那样简单。除传统的1型、2型以及妊娠期糖尿病，越来越多的病例被诊断为青少年成人起病型糖尿病（MODY）。近日，上海交通大学附属第六人民医院刘丽梅教授团队发表了一项里程碑成果，有望让“糖孩子”告别“药罐子”，实现精准治疗。
糖尿病目前已成为全球最严重的公共卫生问题之一。近年来，大量研究证实，糖尿病的分类并不像我们从前所以为的那样简单。除传统的1型、2型以及妊娠期糖尿病，越来越多的病例被诊断为青少年成人起病型糖尿病（MODY）。近日，上海交通大学附属第六人民医院刘丽梅教授团队发表了一项里程碑成果，有望让“糖孩子”告别“药罐子”，实现精准治疗。
这项研究成果以“Insights into pathogenesis of five novel GCK mutations identified in Chinese MODY patients”为题发表在《Metabolism》杂志上。
糖尿病分型与MODY
2017年，国际糖尿病联合会（IDF）发布了第八版糖尿病地图。数据显示，去年，全球20-79岁的糖尿病患者数量已达4.25亿。如果不采取任何措施，到2045年，全球糖尿病患者数量将增加至近7亿。
据IDF的报告介绍，糖尿病有3种主要类型：1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病。其中，1型糖尿病可影响任何年龄段的人群，但常发生在儿童或年轻人；2型糖尿病是最常见的糖尿病类型，多发生于成年人，但在儿童和青少年人群中日渐增多；妊娠期糖尿病对母婴健康都有严重影响，母亲和孩子未来患2型糖尿病的风险均增加。
除以上3种主要的类型外，IDF还总结了两类较少见的糖尿病类型：1）单基因糖尿病（monogenic diabetes）；2）继发性糖尿病（secondary diabetes，）。其中，单基因糖尿病是由单个基因突变所致。研究发现，约有1%-5%的糖尿病病例属于单基因糖尿病，典型例子包括新生儿糖尿病（neonatal diabetes mellitus）以及青少年成人起病型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young，MODY）。
MODY发病年龄一般小于25岁，迄今为止至少有13种类型，其发病年龄与1型糖尿病相近，而临床表现与2型糖尿病相似，因此，临床表型的重叠导致MODY极易被误诊。根据MODY患病率推算，中国MODY患病人数已超过百万或达几百万。但是，全国性MODY的遗传流行病学调查尚未展开，95%以上的内科医生不认识MODY，这就导致了中国90%以上的MODY被误诊、误治。
基因检测为MODY诊断方式
MODY属于常染色体遗传病，发病原因源于基因突变因此，对MODY患者确诊必须进行基因检测。据悉，欧洲MODY的基因检测和诊断处于国际领先水平，有全面、系统的全国性登记研究中心。而在中国，MODY的基因诊断以及全国性的登记研究仍较匮乏。
医生没有基因数据，凭借经验判断，常常会出现误诊或漏诊的情况，例如一些青少年发病的MODY患者被误诊为1型糖尿病，接受本不需要的胰岛素治疗。精确的基因诊断意味着后续的个体化治疗和预后，这对于患者及其家庭有着重大意义。因此，我们必须寻找中国人自己的致病基因，解决基因诊断与分型，才能实现个体化治疗，并为其家属提供遗传风险评估与咨询。
揭秘致病基因——GCK
在这项发表于《Metabolism》杂志的前沿成果中，刘丽梅教授团队通过研究96个中国MODY家系，在MODY基因筛查过程中发现了10种GCK基因突变，其中5种是国际尚未报道的新致病突变。MODY2患病率高达10.4%。
进一步研究发现，10种突变可分别引起分子结构不同程度的变化和不稳定性，导致GCK活性缺陷。例如，V222D、E236G及R186X 3种突变均引起酶活性完全丧失：V222D突变破坏大结构域疏水核心、E236G突变失去了周围的盐桥键、R186X突变则减少了GCK与葡萄糖的结合位点。其他7种类型突变则通过不同程度降低GCK活性，引起与调节蛋白相互作用改变，最后导致MODY2的发生。
此外，研究中还发现，31%的MODY2患者出现胰岛素抵抗迹象。当胰岛素抵抗不存在时，常规的低血糖治疗不能改善MODY2患者的糖化血红蛋白，这也意味着，临床上遇到这类MODY2患者，可采取饮食控制、无需用降糖药治疗的精准疗法。
重要意义
2013年，刘丽梅教授团队率先发现了第一个中国MODY的致病基因KCNJ11/MODY13，此次发表的研究再次揭示了中国MODY2患者最常见的10种GCK基因突变。这两次发现都对中国糖尿病精准医疗的发展具有里程碑式的意义：
首先，研究提示人们要实现糖尿病的正确分型，把MODY从1型或2型糖尿病中鉴别出来，然后再进行其亚型分类，实现个体化的精准治疗；其次，研究督促人们对MODY这种遗传性糖尿病及时进行遗传咨询，对家族中发病及未发病的突变携带者进行统一管控，防止误诊、误治；最后，对MODY的研究也提醒政府有关部门尽早立项，开展全国大规模糖尿病遗传流行病学调查，这对于尽快制订MODY诊疗指南意义重大。
随着国家对包括MODY在内的糖尿病诊治项目的医疗资源投入的增加，以及诸如刘丽梅教授等优秀科研成员对于中国MODY-X人群致病基因坚持不懈的探索，我国必将迎来MODY基因诊断和个体化药物靶向治疗的春天。
刘丽梅教授简介
刘丽梅，二级教授、博士生导师、研究员、医学博士、博士后
上海领军人才；上海市优秀学科带头人；上海市优秀留学回国人员。
上海交通大学附属第六人民医院、上海市糖尿病研究所副所长；中华医学会医学遗传学会委员、上海医学会医学遗传学会副主任委员、高级遗传咨询师；上海内分泌学会委员；中华医学会糖尿病微血管学组委员；Journal of Bio-X Research编委。精通两门外语（英、日语）。
主要从事内分泌代谢病，特别是特殊类型糖尿病（如青少年的成人型糖尿病即MODY、线粒体糖尿病、新生儿糖尿病）、2型糖尿病及其并发症、肥胖和高血压的遗传、分子机制、基因诊断与精准医疗研究。近年主持6项国家自然基金面上、3项上海市科委研究项目。
2006年率先世界发现“中国第一例世界第三例”MODY6家系；2010年率先发现“PPARG-P12A突变与吸烟相互作用促发中国人糖尿病肾病的机理”；2013年率先世界发现“首个中国MODY”致病基因KCNJ11；2018年率领团队再度揭秘中国MODY中患病率最高的MODY2致病基因密码GCK。荣获“2013年中国糖尿病十大研究最具影响力研究奖“、2014年"国际糖尿病十大热点"第一名、2015年"科学中国人年度人物"；2017年中华医学会糖尿病学年会“优秀论文奖”。荣获国家科技进步二等奖、上海市科技进步三等奖、上海医学科技奖等奖项。2011年获美国ADA“大会专题报告发言荣誉证书；荣获国家高级遗传咨询师证书。近年以第一、通讯作者在Diabetes Care、Diabetologia、Int J Obes、Metabolism等国际糖尿病、肥胖、代谢权威杂志上发表SCI收录论著50余篇，主编《糖尿病肾病》、参编项坤三院士主编的《特殊类型糖尿病》、贺林院士主编的《今日遗传咨询》、《临床遗传学》等。
MODY患者的发现与诊治
目前，刘丽梅团队正面向全国，接受各地MODY型糖尿病患者及其家族的遗传咨询，并可为患者免费进行GCK和KCNJ11等14种MODY基因的诊断，并提供最佳个体化精准治疗方案。
联系人：陈亚婷17321121980、蒋燕燕15221099569
联系地址：上海市第六人民医院，上海市糖尿病研究所，7号楼418室，宜山路600号
联系电话：（021）24058576/24058923
原始出处：
Liu L; Liu Y; Ge X, et al. Insights into pathogenesis of five novel GCK mutations identified in Chinese MODY patients. Metabolism. Sep 2018.
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