用“雄激素受体”治疗乳腺癌？《柳叶刀》子刊：内分泌治疗耐药患者同样有效！

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤之一，其发生发展过程与性激素及其受体密切相关。雄激素受体（AR）是一种类固醇激素受体，高度表达于乳腺癌。近年来有研究指出，AR通路与雌激素受体（ER）和人表皮生长因子受体-2（HER2）以及多种信号通路之间存在相互作用，AR可作为ER阳性乳腺癌的肿瘤抑制因子。

选择性AR调节剂（SARM）与AR高度特异性结合，并以组织选择性的方式发挥作用，可避免患者出现女性男性化（如月经紊乱、性欲下降和多毛症等）不良反应。Enobosarm是一种口服、芳基丙酰胺类、非甾体SARM。既往研究结果显示，enobosarm可为经过多线治疗的ER阳性转移性乳腺癌患者带来可观的抗肿瘤活性。

近日，《柳叶刀》（THE LANCET）子刊The Lancet Oncology公布了enobosarm治疗晚期乳腺癌患者的2期试验结果。分析结果显示，接受过常规内分泌治疗的ER阳性、AR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，同样可以从enobosarm治疗中获益。此外，每日9 mg或18 mg剂量的enobosarm治疗，临床获益的患者比例相似。 

截图来源：The Lancet Oncology

当前这项随机化、开放标签、多中心、多国、平行设计、2期试验针对ER阳性、AR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，评估了两种不同剂量enobosarm的疗效和安全性。入组患者以1：1的比例被随机分配接受每日口服9 mg或18 mg的enobosarm进行治疗。研究主要终点为AR阳性患者（这部分患者构成可评估人群）第24周的临床获益率。

2015年9月10日至2017年11月28日，共有136例患者参与随机分组（9 mg组72例；18 mg组64例）。其中，102例（75%）患者构成了可评估人群（9 mg组50例；18 mg组52例），9 mg组患者的中位年龄为60.5岁，18 mg组患者的中位年龄为62.5岁。这些可评估人群最常见的乳腺癌转移部位分别为骨骼、肝脏、肺部以及淋巴结。此外，这些患者既往接受过中位二线的内分泌治疗（包含辅助、新辅助或晚期内分泌治疗）。

患者中位随访时间为7.5个月。第24周时，9 mg组和18 mg组分别有32%和29%的患者实现临床获益，其中9 mg组有4例患者（12%）实现完全缓解和部分缓解，18 mg组有2例患者（5%）实现部分缓解。此外，9 mg组和18 mg组患者的中位无进展生存期（PFS）分别为5.6个月和4.2个月。

安全性方面，9 mg组和18 mg组分别有8%和16%的患者发生了3级或4级药物相关不良事件，其中最常见的是肝转氨酶升高（9 mg组占4%；18 mg组占3%）、高钙血症（分别占3%和3%）和疲乏（分别占1%和3%）。

总之，enobosarm在ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中具有可观的抗肿瘤活性。这表明激活AR可为这部分患者带来临床获益，未来临床科研人员有必要进一步探索治疗AR阳性、ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的选择性AR激活策略。论文强调，当前这项研究为“首个发表的、利用SARM激活AR治疗晚期乳腺癌”的研究。

参考资料

[1] Carlo Palmieri et al. Activity and safety of enobosarm, a novel, oral, selective androgen receptor modulator, in androgen receptor-positive, oestrogen receptor-positive, and HER2-negative advanced breast cancer (Study G200802): a randomised, open-label, multicentre, multinational, parallel design, phase 2 trial. The Lancet Oncology (2024). Doi: 10.1016/S1470-2045(24)00004-4