PNAS：衰老关键基因！复旦大学刘铁民/孔星星团队发现敲低PARP1 可显著延长寿命

衰老是指细胞和分子损伤的不断累积，并最终导致机体功能下降以及与年龄相关疾病发病率升高直至死亡的过程。

迄今为止，研究发现自噬失调、端粒缩短、氧化应激、全身炎症和代谢功能障碍等一系列机制均与衰老有关。

线粒体是细胞的主要能量枢纽，在细胞生理学中起着至关重要的作用。然而，这些功能在衰老过程中如何受到影响以及替代抗衰老干预措施是否需要不同的线粒体网络仍不清楚。

AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 已被证明可以延长不同物种寿命，且AMPKα 可以调节线粒体生物合成和动力学 。但在衰老过程中由 AMPKα 调节的线粒体稳态的要求和生理作用仍未完全了解。

2023年3月22日，来自复旦大学生命科学学院的刘铁民/孔星星团队在 PNAS 杂志发表题为“Muscle PARP1 inhibition extends lifespan through AMPKα PARylation and activation in Drosophila”的文章，该文章发现 PARP1 的敲低可显著延长果蝇的寿命。

为了阐明哪些组织有助于 PARP1 介导的寿命延长，研究人员应用肌肉 mef2-Gal4 ts驱动线来降低 PARP1 表达。研究发现，PARP1的活性在PARP1 RNAi组中降低，尤其是在肌肉中下调 PARP1 可以延长果蝇寿命。

与对照组相比，PARP1 敲低（特别是在肌肉中）的果蝇显示出更高的攀爬能力，且在饥饿或氧化应激条件下的生存能力显著增加。这些结果表明，肌肉中的 PARP1 在衰老过程中发挥了重要作用。

图 果蝇肌肉中 PARP1 特异性敲低可延长寿命

在衰老过程中，线粒体结构和功能会发生广泛的变化，使用免疫荧光显微镜发现，mPARPKD 肌肉中的线粒体比对照组更多，且线粒体生物合成中的主基因 PGC-1α 的蛋白质水平也显著增加。这些结果表明在 PARP1 敲低/抑制样品中诱导了线粒体自噬。

为了更好地了解这些改变是否与线粒体功能改变有关，研究人员在老年果蝇中测试了更多线粒体健康标志物，发现肌肉中 PARP1 的敲低会导致氧化磷酸化 (OXPHOS) 能力增加。总之，这些数据表明 PARP1 的敲低改善了线粒体功能并诱导了线粒体线粒体自噬。

图 PARP1 的敲低可改善线粒体功能

为了验证AMPKα是否在衰老过程中介导PARP1的功能，研究人员构造了AMPKα和PARP1的双基因敲低果蝇，发现四组果蝇的体重或摄食量无任何差异。

为了进一步研究这些果蝇的健康状况，研究人员进行了行为测试。发现，mPARPKD果蝇的攀爬能力被AMPKα的下调部分抵消。这表明AMPKα的下调可以抵消PARP1诱导的长寿, 也就是说AMPKα 在敲低PARP1 改善线粒体功能过程中必不可少。

图 AMPKα 在敲低PARP1 改善线粒体功能过程中必不可少

总的来说，该研究发现敲低PARP1 可提高线粒体生物合成和活性，增加果蝇对饥饿和氧化应激的抵抗力以及攀爬能力，并显著延长果蝇的寿命。

原始出处：

Guo SS， Zhang S， Zhuang YX， et al. Muscle PARP1 inhibition extends lifespan through AMPKα PARylation and activation in Drosophila. PNAS， 2023.