Critical Care Medicine：抗心律失常药物启用时间对院外心脏骤停电除颤难治性患者生存和神经预后的影响

翻译 解放军总医院 周飞虎

审校  四川大学华西医院 廖雪莲

目的：研究药物或安慰剂启用时间与患者出院存活和神经系统预后的关系。

设计：基于探索胺碘酮、利多卡因、安慰剂复苏效果的随机对照试验的事后分析。

地域：北美多点紧急医疗救治系统（emergency medical services，EMS）收治的院外心脏骤停（out-of-hospital cardiac arrest，OHCA）患者。

患者：非创伤性OHCA伴有难治性初发室颤或无脉性室速，并接受过至少一次电除颤治疗的成年患者。

干预措施：无。

方法和主要结局：我们利用逻辑回归来探究三个治疗组药物及药物启用时间与患者出院存活率和良好神经系统结局发生率（改良 Rankin 量表≤ 3）之间的关系，推断药物启用时间对治疗效果的影响。合计纳入3026例患者，其中2994例（99%）有启用药物治疗时间的数据。在胺碘酮 [ 比值比（odds ratio，OR）0.91；95%CI，0.90~0.93]、利多卡因（OR， 0.93；95%CI，0.91~0.96）和安慰剂（OR，0.91；95%CI，0.90~0.93）中，患者启用药物治疗的时间越延迟，出院患者的生存率越低。与安慰剂相比，任何时间启用胺碘酮， 患者的出院生存率均明显改善（OR，1.32；95%CI，1.05~1.65）。早期启用利多卡因 (< 11min) 并没有改善出院患者的生存率，然而较晚启用利多卡因治疗可以改善患者的治疗 结局（P=0.048）。上述三种治疗药物与患者出院时神经系统状态的分析结果与上述出院存活率的关系类似。

结论：患者出院生存率和良好神经系统状态的发生率随着抗心律失常药物启用时间的延长而降低。与安慰剂相比，任何时间启用胺碘酮都可提高患者的出院生存率，而较晚时间启用利多卡因才可以提高患者的出院生存率。

专家述评

早期应用胺碘酮是难治性院外心脏骤停治疗的最优解吗？

胡婕 / 周飞虎　解放军总医院一中心重症医学科

每年北美地区发生约4,000,000例院外心脏骤停（out-of-hospital cardiac arrest，OHCA），其是世界公认的公共卫生难题^[1]。 仅有不到 10% 的患者可存活至出院。大部分存活患者初始均表现为可电击心律失常，即室颤（ventricular ffbrillation，VF） 或无脉室速（pulse less ventricular tachycardia，pVT）^[2]。然而，超过一半的可电击心律失常患者在实施标准高级生命支持 后仍处于持续性或复发性 VF/pVT^[3]。这些患者低血流状态持续时间较长，可能永远无法恢复自主循环（return of spontaneous circulation，ROSC），短期死亡率超过80%，同时伴有不良的神经系统结局^[4,5]。在复苏过程中，抗心律失常药物（如胺碘酮和利多卡因）的疗效仍存在争议^[6]。尽管这些抗心律失常药物已成为高级生命支持的一部分，并推荐用于电击难治性心脏骤停患者的治疗，但其在难治性可电击心律OHCA患者中应用的证据尚不充分。

胺碘酮、利多卡因和安慰剂复苏疗效的研究（The Resuscitation Outcomes Consortium Amiodarone, Lidocaine, and Placebo Study，ROC ALPS）是一项双盲随机对照试验，比较了胺碘酮、利多卡因和安慰剂在提高OHCA患者出院生存率方面的疗效。 遗憾的是，ROC ALPS 试验结果发现，胺碘酮和利多卡因不能改善患者出院存活率，这可能是与“复苏时间偏倚”现象有关，即启用抗心律失常药物治疗的时间可能对患者结局的影响较大。ROC ALPS 试验中，在首次呼叫急救医疗系统后，患者启用首剂试验药物的平均时间为 19 分钟，这使得在随机分组时，由于入组患者长时间的低血流或没有血流状态，其生存机会本身较低。不仅如此， ROC ALPS 试验中，有目击者的心脏骤停患者亚组分析显示，抗心律失常药物可改善患者出院存活率。此外，与骨内注射胺碘酮的患者相比，静脉注射胺碘酮，患者药物的全身吸收更快，患者出院存活率也得到显著改善^[6]。

那么，早期应用抗心律失常药物是否可以改善 OHCA 患者预后呢？本研究通过对 ROC ALPS 研究中按预设方案治疗的人群进行事后分析，并利用逻辑回归校正时间-药物交互作用对结局的影响。其中难治性 OHCA 被定义为一次电击后仍未ROSC的患者。 结果发现，随着药物启动时间的延长，患者出院生存和良好神经系统结局的可能性降低。与安慰剂相比，任何时间点给与胺碘酮都可以改善患者生存率，而利多卡因仅在较晚时间点启用才改善患者的生存率^[7]。

其他多项研究也发现胺碘酮可能改善OHCA患者的生存预后。一项利用澳大利亚难治性 OHCA 患者数据进行的回顾性分析纳 入了 2,026 例患者，其中 68.8% 使用了胺碘酮。在该研究中，难治性 OHCA 被定义为连续三次除颤仍未 ROSC。该研究利用倾向性评分匹配的方法比较相同时间点在院前急救 OHCA 使用或不使用胺碘酮患者的生存结局（包括出院存活、复苏后存活及 ROSC）， 结果发现，胺碘酮在医院接到患者急救电话 23 分钟内应用，可显著改善患者的生存结局^[8]。在 ROC ALPS 试验中，使用贝叶斯框 架对数据的再分析，胺碘酮治疗可显著改善患者生存率和良好神经系统预后的概率，而利多卡因治疗的获益则较小^[9]。而另一项利用 ROSC ALPS 数据进行二次分析的研究也显示，早期应用（≤ 8 分钟）胺碘酮，可显著改善 OHCA 患者生存至入院、生存至出院和良好神经系统预后的结局，而晚期（＞8分钟）不管任何时间应用胺碘酮和利多卡因均无法改善患者的预后^[10]。

因此，我们认为，在难治性 OHCA 患者中，早期应用胺碘酮可能可以改善患者生存及神经系统预后，但上述研究仍需要进一步前瞻性随机对照研究进一步确认。

参考文献

1.Brooks, S. C. et al. Optimizing Outcomes After Out-of-Hospital Cardiac Arrest With Innovative Approaches to Public-Access Deffbrillation: A Scientiffc Statement From the International Liaison Committee on Resuscitation. Circulation 145, e776-e801, doi:10.1161/ cir.0000000000001013 (2022).

2.Yannopoulos, D. et al. The Evolving Role of the Cardiac Catheterization Laboratory in the Management of Patients With Out-of-Hospital Cardiac Arrest: A Scientiffc Statement From the American Heart Association. Circulation 139, e530-e552, doi:10.1161/cir.0000000000000630 (2019). 

3.Nas, J. et al. Coronary angiography ffndings in patients with shock-resistant ventricular ffbrillation cardiac arrest. Resuscitation 164, 54- 61, doi:10.1016/j.resuscitation.2021.05.006 (2021).

4.Yannopoulos, D. et al. Coronary Artery Disease in Patients With Out-of-Hospital Refractory Ventricular Fibrillation Cardiac Arrest. J Am Coll Cardiol 70, 1109-1117, doi:10.1016/j.jacc.2017.06.059 (2017).

5.Zheng, W. C. et al. Clinical Features and Outcomes Among Patients With Refractory Out-of-Hospital Cardiac Arrest and an Initial Shockable Rhythm. Circ Cardiovasc Interv 16, e013007, doi:10.1161/circinterventions.123.013007 (2023).

6.Daya, M. R. et al. Survival After Intravenous Versus Intraosseous Amiodarone, Lidocaine, or Placebo in Out-of-Hospital ShockRefractory Cardiac Arrest. Circulation 141, 188-198, doi:10.1161/circulationaha.119.042240 (2020).

7.Rahimi, M., Dorian, P., Cheskes, S., Lebovic, G. & Lin, S. The Effect of Time to Treatment With Antiarrhythmic Drugs on Survival and Neurological Outcomes in Shock Refractory Out-of-Hospital Cardiac Arrest. Crit Care Med 51, 903-912, doi:10.1097/ccm.0000000000005846 (2023).

8.Perry, E., Nehme, E., Stub, D., Anderson, D. & Nehme, Z. The impact of time to amiodarone administration on survival from out-ofhospital cardiac arrest. Resusc Plus 14, 100405, doi:10.1016/j.resplu.2023.100405 (2023).

9.Lane, D. J. et al. Bayesian analysis of amiodarone or lidocaine versus placebo for out-of-hospital cardiac arrest. Heart 108, 1777-1783, doi:10.1136/heartjnl-2021-320513 (2022).

10.Lupton, J. R. et al. Survival by time-to-administration of amiodarone, lidocaine, or placebo in shock-refractory out-of-hospital cardiac arrest. Acad Emerg Med 30, 906-917, doi:10.1111/acem.14716 (2023)

专家述评

早期应用胺碘酮是难治性院外心脏骤停治疗的最优解吗？

周建新　首都医科大学附属北京世纪坛医院

院前心脏骤停（out-of-hospital cardiac arrest，OHCA）是导致死亡和一系列并发症的重要原因。在所有致死性心律失常中， 约五分之一属于除颤可逆转的心律失常类型，包括无脉型室速（pulseless ventricular tachycardia，pVT）和室颤（ventricular ffbrillation，VF）。如果处理得当，pVT和VF患者的神经系统的转归是良好的^[1]。早期电除颤是改善患者临床结局的重要处理手段^[2]。 而对于电除颤反应不佳的患者，抗心律失常药物的作用价值尚缺乏相关研究证据。

ROC ALPS（The Resuscitation Outcomes Consortium Amiodarone, Lidocaine, and Placebo Study）是一项双盲随机对照试验，目的在于比较胺碘酮、利多卡因和安慰剂对OHCA患者住院生存率的影响^[3]。虽然该研究在主要结局指标上获得了阴性结果， 然而亚组分析却显示，启用抗心律失常药物的时间可能是影响疗效的重要因素，应用越晚，疗效可能越差。

ROC ALPS 研究中启用药物治疗的时间异质性可能是影响研究结果的重要混杂因素。Rahimi 等对 ROC ALPS 研究进行了二次分析，主要目的在于探讨启 用抗心律失常药物的时间与患者转归之间的关系，以明确启用药物治疗的时间以及启用的药物类型（如胺碘酮或利多卡因）是否会影响患者的转归^[4]。 ROC ALPS 纳入了非创伤性 OHCA 患者，且伴有持续或复发 pVT 和 VF，并且至少接受过一次电除颤。在复苏现场盲法随机接 受胺碘酮 300 mg、利多卡因 120 mg 或安慰剂。Rahimi 等的研究对每一例 OHCA 患者的资料进行了二次分析，计算了从拨打 911 电话到启用抗心律失常药物的时间，对由现场目击者发现的 OHCA 患者，同样计算了从目击到给药的时间。研究的主要终点仍然是患者出院存活率和良好神经系统转归发生率（改良 Rankin 量表：0~3 分）。绝大部分（99%）ROC ALPS 研究纳入的患者均有启 用药物治疗时间的数据。研究结果发现，随启用抗心律失常药物治疗时间的延长，出院存活率和良好神经系统转归率降低，三组（胺 碘酮、利多卡因和安慰剂组）的比值比为 0.91到0.93（95% 可信区间：0.90~0.93 到 0.91~0.96）。与安慰剂组相比，启用胺碘 酮可以改善患者的生存率（比值比：1.32；95% 可信区间：1.05~1.65），但利多卡因对患者的生存率则没有影响。

既往针对心肺复苏和电除颤的研究也显示启用抗心律失常药物治疗时间与患者的生存率直接相关，每延误 1 分钟，患者的生存 率降低 7% ~ 10%^[5]。当启用抗心律失常药物治疗的时间作为一个混杂因素存在时，评价某些治疗措施效果将出现偏倚。该研究也提示了这一现象。虽然原始 ROC ALPS 研究均显示了阴性结果，即无论使用胺碘酮还是利多卡因，都未对非创伤性 OHCA 患者生存和 神经系统转归产生影响，但是如果纳入启用药物治疗的时间进行分析，任何时间启用胺碘酮治疗以及晚期启用利多卡因治疗可改善 患者的转归^[4]。

该研究是对既往随机对照试验的事后分析。主要研究结果为启用抗心律失常药物治疗的时间及启用不同抗心律失常药物治疗对患者转归的影响，证据的可信度较高。而对于不同药物对转归的影响，由于非前瞻的性质，证据解读需谨慎。该研究对今后进一步开展前瞻性随机对照试验的设计有一定的指导意义，如纳入患者的选择，启用抗心律失常药物时间（早期或晚期），或在设计阶段明确前瞻性亚组分析。

参考文献

1.1.Holmberg M, Holmberg S, Herlitz J: Incidence, duration and survival of ventricular fibrillation in out-of-hospital cardiac arrest patients in Sweden. Resuscitation 2000; 44:7–17

2.Soar J, Donnino MW, Maconochie I, et al: 2018 International consensus on cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care science with treatment recommendations summary. Circulation 2018; 138:e714–e730

3.Kudenchuk PJ, Brown SP, Daya M, et al; Resuscitation Outcomes Consortium Investigators: Amiodarone, lidocaine, or placebo in out-ofhospital cardiac arrest. N Engl J Med 2016; 374:1711–1722

4.Rahimi M, Dorian P, Cheskes S, et al: The Effect of Time to Treatment With Antiarrhythmic Drugs on Survival and Neurological Outcomes in Shock Refractory Out-of-Hospital Cardiac Arrest. Crit Care Med 2023; 51:903-912

5.Larsen MP, Eisenberg MS, Cummins RO, et al: Predicting sur- vival from out-of-hospital cardiac arrest: A graphic model. Ann Emerg Med 1993; 22:1652–1658