Lancet：药物LCZ696对部分心衰患者疗效显著

    一项多中心随机Ⅱ期试验表明，在射血分数正常的心衰患者中，在研药物LCZ696较之血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦可显着降低患者在12周时的NT-proBNP水平并缩小36周时的左房体积。这项研究也于2012年8月26日同步在线发表在《柳叶刀》（The Lancet）上。

    研究者称：“目前对于射血分数正常的心衰患者仍以对症治疗和经验性治疗为主，还没有一种治疗药物是专门针对这一适应证的。虽然ACEI和ARB可以改善症状，提高患者的功能活动能力并降低住院率，但相关指南显示目前尚无任何一种药物经证实肯定能降低患病率或死亡率。”

    在这项名为PARAMOUNT的Ⅱ期试验中，Solomon博士及其同事在来自13个国家65个医疗中心的301例射血分数正常的心衰患者中评估了LCZ696的疗效和安全性。LCZ696是新药物类别血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）的首种药物，而缬沙坦是单纯的血管紧张素受体抑制剂。研究者推测LCZ696的功效主要是通过提高活性利钠肽水平来改善心肌舒张功能并减轻心肌肥大。患者招募工作于2009年11月~2011年3月开展。

    PARAMOUNT试验的纳入标准包括：年龄≥40岁、纽约心脏病学会分级Ⅱ~Ⅲ级心衰、左室射血分数（LVEF）≥45%且NT-proBNP水平高于400 pg/ml（Lancet 2012 Aug. 26 [http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736（12）61227-6]）。

    随机分组后，149例患者开始服用50 mg LCZ696，每日2次；另外152例患者则开始服用40 mg缬沙坦，每日2次。然后在2~4周内逐渐加量，两组患者的最终剂量分别为200 mg LCZ696，每日2次和160 mg 缬沙坦，每日2次。所有患者均治疗36周，主要终点为第12周时NT-proBNP较之基线的变化。研究者解释道，之所以选择这一终点，“是因为利钠肽水平升高与心衰患者预后不良相关，包括射血分数正常的患者；此外已有研究证实NT-proBNP水平下降与心衰结局改善相关。”

    Solomon博士及其同事报告了来自LCZ696组134例患者和缬沙坦组132例患者的完整数据。两组患者的平均年龄均为71岁，一半以上（57%）为女性。LCZ696组第12周时NT-proBNP较之基线的变化（从783降至605 pg/mL）显着大于缬沙坦组（从862 降至835 pg/mL），两个治疗组的变化比为0.77，差异有统计学意义。但第36周时两组在NT-proBNP上的差异不再具有统计学意义。

    治疗36周后，与缬沙坦组相比，LCZ696组患者的左房体积和左房内径显着缩小。研究者指出：“左房大小是心衰患者预后的最强预测因子之一，包括射血分数正常的心衰患者。左房体积缩小说明LCZ696的生理效应的确可以一直持续36周。”

    在这项试验中，LCZ696普遍耐受良好，两组出现了1例或以上严重不良事件的患者比例相似（LCZ696组15% vs. 缬沙坦组20%）。

    该研究由诺华公司资助。Solomon博士以及其他6名作者声明接受了LCZ696开发商诺华公司提供的研究经费或者担任其顾问。还有3名作者为诺华公司员工。

    随刊述评：下一步试验应如何选择对照药物？

    从PARAMOUNT试验的阳性结果来看，接下来肯定会开展决定性试验。但是下一步试验该如何选择对照药物呢？缬沙坦吗？但缬沙坦对于射血分数正常的心衰患者的疗效并不明确，这样的比较只能表明增加一种脑啡肽酶抑制剂是否具有优势，而无法提供证据证明缬沙坦可以有效用于射血分数正常的心衰患者；或者选择可能对射血分数正常的心衰患者有一定作用的ACEI？或者大剂量利尿剂？这可能是改善充血性心衰患者症状的最佳方法；还是单纯使用安慰剂？采用安慰剂对照设计是最一目了然的，但由于在射血分数正常的心衰患者中肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂的使用非常普遍（通常是为了解决高血压、外周性水肿等问题），因此结果很容易受到这一混杂因素的影响。要撤销这样的背景治疗可能会很困难，会增加患者招募工作的难度（Lancet 2012 Aug. 26 [ http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736（12）61349-X ]）。

    另一项在射血分数下降且血浆利钠肽水平升高的心衰患者中开展的试验将表明LCZ696是否优于依那普利。如果在射血分数正常和射血分数下降的患者中开展的试验都能得到阳性结果（采用相同的对照药物），那么心肌表型在心衰管理中的意义可能就不及血浆利钠肽浓度那么重要了。不过，如果试验表明LCZ696对于射血分数正常的心衰患者无效，则应更加关注合并症、个体患者的表型、射血分数正常的心衰患者的潜在病因或者衰老过程本身，这些可能才是这类患者预后的最终决定因素。

    述评作者JOHN G.F. CLELAND博士和ANDREW L. CLARK博士来自英国Castle Hill医院心脏病科。Cleland博士声明接受了诺华公司提供的酬金；Clark博士声明无相关经济利益冲突。

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