DIA年会听课笔记：从生产企业角度如何改善临床试验中的安全性报告

药物临床试验期间重要安全性数据管理，保障受试者安全，推动药品临床试验的标准与国际接轨，临床试验中药物安全报告和监测问题越来越受到重视。本分会场由默沙东研发（中国）有限公司药物安全部中国区负责人林钦和拜耳中国药物警戒中国区负责人张轶菁主持，分别邀请到默克实验室医学安全审评和临床试验安全报告副总裁Nina Stuccio和拜耳医药保健有限公司国际药品安全行政总监任曙光从生产企业的视角和实践经验分享了如何能更好的进行临床试验中安全性数据的报告和检测。

本次主题报告中，首先由Nina就大型制药企业如何执行美国FDA关于个例快速报告规则进行了一系列经验分享。美国FDA关于IND安全性报告的要求（FDA 21CFR 312.32）与ICH E2A保持一致，即申办方需要在7/15天内向美国FDA和所有参与该化合物临床试验的研究者报告SUSAR。而对于SUSAR报告的概念和标准，美国FDA相对国际标准门槛则显得更高。比如：对于研究药物和不良事件之间的因果关系，必需是存在“合理的可能性 (reasonable possibility)”，这意味着需要有一定的证据表明或暗示二者之间存在着因果关系；并且美国FDA要求每一份个例报告需要有申办者的独立评估，而申办者的评估结果将最终决定该报告是否符合SUSAR的报告标准，随访报告则需要包涵有重要或具有临床意义的信息并再次判断其可报告性。 这些“高标准”要求使得美国FDA收到的快速报告减少了90%。


同时，Nina也表示在执行FDA个例快速报告规则时存在诸多挑战和障碍。比如，受试者病情复杂，同时患有多种其他疾病并接收不同的治疗，此时申办方准确的安全性评估就显得尤为重要；对于不同国家和地区监管机构的安全性报告也需要有足够的技术支持；此外，若FDA与申办方就某一案例因果关系判断存在争议时，也可能引发不可预测的潜在后果。因此在执行ICSR快速报告时，需要确保有足够数量并具有相应资历的安全性医学审评医生，建立并维持申办方持续的安全性医学审评机制，并能够准确确认临床相关的随访信息；同时考虑对全球不同监管机构和研究者报告的影响。Nina强调，一个有效的因果关系评估，需要相关治疗领域并接受过培训的安全性医学审评医生。医学审评医生根据已有的信息进行逻辑合理的评估并记录存档。通常公司的评估结果会引发对于该临床研究的一系列重要决定，比如研究者手册更新、研究方案修正、知情同意书更新等等。

任曙光老师通过她在拜尔多年的经验分享了临床试验中的安全性监测。任老师表示，安全性报告是临床试验中非常重要的一步，但汇报并不是我们的最终目的。我们收集不良事件的最终目的是发现产品的安全特性，发现产品潜在未知的风险，及时采取相应的措施，把药物用于正确的人群、正确的适应症以保护受试者的安全。因此对于收集到的安全性数据进行后续的总结分析非常重要。


在本次报告中，任老师主要通过拜尔关于临床数据的多重监测体系，从试验水平、产品水平、公司水平以及外部的药物监察委员会（Drug Monitoring Committee）逐一介绍了不同层面对于药物/产品的安全性把关。

在试验水平，主要是由临床研究团队（包括临床开发、临床运营、药物警戒等职能部门的代表）对安全性数据，比如单个SAE报告、定期AE行列表、AESI的审阅；制定试验水平的医学审阅计划并完成相应的医学审阅定期/总结报告。

到了产品水平，则有相应的安全管理团队从产品水平，也即对于涉及同一药物在不同项目和不同试验中出现的安全性问题进行定期的汇总审阅和讨论。通常意义上我们所说的安全管理团队可根据产品的研究阶段不同，由临床开发、流行病学、药理学、毒理学、注册事务部、医学事务部等不同职能部门的代表组成；近些年来由于我们对产品的整体评价更注重讨论其获益-风险平衡，而不仅仅是发现和预防其风险，因此在关注产品安全性问题的同时，我们会考虑纳入统计师、市场部、甚至外部专家团队对产品的有效性进行评价，以确定该产品的获益-风险比。在临床研究中从产品水平评价某一药物获益-风险平衡的文件主要有dRMP和DSUR。

在公司水平，针对不同产品，仍有药物安全内部的安全性评估委员会（SRC）和全球安全委员会（GSC）对产品的安全性进行监测和评估。  SRC是药物警戒部门内部由药物警戒负责人、QPPV和相关治疗领域负责人组织召开的每周一次的小组讨论会，而GSC则是由药物安全负责人和QPPV牵头的由医学事务、临床科学、注册事务部等重要成员组成的全球范围的安全性委员会，GSC对于公司所有药品或医疗器械重要的、潜在的安全性问题进行讨论并最终做成抉择。比如产品在某一研发阶段的结束，是否可以进入下一阶段的研究；任何影响到该产品的获益-风险平衡；产品是否计划上市、CCDS中的内容确定，以及SRC中不能达成一致的问题，都会上升到GSC进行最终的评估。

除了公司内部的层层监测，有时我们也需要借助外部的力量，也就是大家所熟知的DMC (Drug Monitoring Committee)或DSMB (Drug and Safety Monitoring Board)。该委员会一般由3-7名行业内专家（非公司内部成员或研究者）组成，可审阅临床研究中揭盲状态的数据，在更明朗的形势下对药物的安全性进行更准确的评估，并可最终提出该临床研究是否可继续的建议。通常，对于大型、双盲且长期的临床研究，或针对脆弱人群，或在前期动物试验中发现了潜在风险的临床研究需要设置独立的DMC。

报告最后，任老师还特别提出有关研究者手册(IB)中参考安全性信息(RSI)部分的新的指南要求。