NEJM：欲速则不达---肺结核治疗应该回归原点

肺结核给全球健康带来极大威胁，目前每年约有800万的新感染病例以及130万的死亡病例。在缺乏疫苗保护的情况下，6个月的化疗作为控制药物敏感肺结核病的标准方案已经使用了30年之久。

在本期新英格兰杂志上发表三项有关肺结核的临床试验，出发点都是如何减少肺结核的用药时间（见附录）。

我们知道，肺结核的标准用药方案包括2个月的加强阶段(用药为rifampin, isoniazid, pyrazinamide 和ethambutol)和 4个月的持续阶段(用药为isoniazid 和 rifampin）。目前几种正在尝试的新疗法主要是想减少治疗时间、提高患者依从性并降低花费。本期的3篇文献同时报告了几种新的方案以缩短疗程，这些尝试为人们重新审视肺结核病的治疗方案改革提供了新的视角。

第一个方案中，ethambutol 或isoniazid被moxifloxacin取代并将两个用药阶段压缩到4个月。而在第二个方案中，加强阶段的药物gatifloxacin取代了ethambutol，并一直添加至2个月的持续期结束。第三个试验采用了两种不同的用药方案：在加强阶段moxifloxacin 替代 isoniazid 后，或是紧接着2个月的标准剂量的rifapentine 和 moxifloxacin或是4个月高剂量的  rifapentine 和 moxifloxacin。全部三个试验观察到的转化率与2期的临床数据一致，含有氟喹诺酮(fluoroquinolone)类药物的方案看起来好一些。但总体来讲这几种缩短周期的试验不具非劣性。

总所周知，三期临床需要大量的财政投入，虽然目前的研究初步建立了一个大规模，多机构联合的临床体系，但更加完善的实验设计对降低试验风险、建立一个满足各方需求的短期治疗方案至关重要。2期临床数据与3期数据的脱节说明，小样本群体在寻找合适方案中的弊端较多。因此，采用更具创新性的试验设计，比如多组别多阶段（multi-armed, multi-stage）设计等将为新型疗法的建立奠定基础。

值得注意的是，基础生物学的研究成果为本次临床试验提供了坚实的理论支撑，由于某些模式动物的肺结核病理特征与人非常类似，因此，一些在小鼠模型中使用的药物可以直接拿过来做临床测试。一些哺乳类模式动物更是为抗肺结核药物的分析、定量和实时检测提供了很好的应用平台。此外，临床用药如果不考虑药代动力学和药效特性势必会影响用药效果。因此，充分考虑药物对患者的毒害及副作用也是未来设计新型抗肺结核疗法值得关注的事情。

总之，虽然目前严峻的发病形势迫切需要人们尽快的开发出更多药物或是更有效的治疗方案，但是欲速则不达，加大基础研究的投入尤显重要。这三个试验也证实了这样一个事实：我们对那些隐藏在阳性临床结果里面的基本科学道理还了解的不够透彻！所以是时候重回原点，夯实基础了！
 
（备注：rifampin：利福平；isoniazid：异烟肼；pyrazinamide：吡嗪酰胺；ethambutol：乙胺丁醇； moxifloxacin：莫西沙星；gatifloxacin：加替沙星）

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原始出处：
Warner DF, Mizrahi V.  Shortening treatment for tuberculosis--to basics. N Engl J Med. 2014 Oct 23;371(17):1642-3. doi: 10.1056/NEJMe1410977. PMID:25337754

三个肺结核临床试验：

Jindani A, Harrison TS, Nunn AJ, Phillips PP, Churchyard GJ, Charalambous S, Hatherill M, Geldenhuys H, McIlleron HM, Zvada SP, et al.High-dose rifapentine with moxifloxacin for pulmonary tuberculosis. N Engl J Med. 2014 Oct 23; 371(17):1599-608.
Merle CS, Fielding K, Sow OB, Gninafon M, Lo MB, Mthiyane T, Odhiambo J, Amukoye E, Bah B, Kassa F, et al. A four-month gatifloxacin-containing regimen for treating tuberculosis.N Engl J Med. 2014 Oct 23; 371(17):1588-98.