Nature:一种HIV药物可化解致命的葡萄球菌感染

纽约大学医学院的研究人员完成的一项新研究表明,现有的HIV药物“马拉维若(maraviroc)”可能是治疗金黄色葡萄球菌感染的一个潜在的方法.金黄色葡萄球菌是一种臭名昭着的致命病原菌.相关研究结果在线发表在Nature上.

这项研究的资深作者、微生物学助理教授Victor J. Torres博士问到：“利用一种HIV药物治疗致命的葡萄球菌感染的机会有多大？”葡萄球菌能引起中毒性休克综合症、肺炎、食物中毒以及其他疾病,而且变得越来越耐抗生素.“该发现是一个梦幻组合的结果,我们希望这些发现能产生显着的临床效益,”Torres说.

这一发现源自细菌学家Torres博士和免疫学家Derya Unutmaz博士在一项合作项目中得到的一个偶然发现,他们的实验室彼此相邻.

他们专注于研究免疫T细胞、巨噬细胞和树突细胞表面一个叫做CCR5受体.16年前,纽约大学医学院的研究人员发现,艾滋病病毒使用CCR5受体进入到T细胞内进行复制、传播并导致感染,进而发展为艾滋病.

现在,他们发现这一相同的受体对于特定葡萄球菌菌株特异性地靶向带有CCR5的细胞并杀死它们具有关键作用,它指挥着机体对细菌的免疫反应.科学家们发现,细菌释放的其中一种被称为LukED的毒素能抓住CCR5,进而在免疫细胞的细胞膜上打孔,使它们迅速死亡.LukED毒素属于一个被称为白细胞毒素的蛋白质家族,由葡萄球菌基因编码和产生,用以抗击宿主免疫系统的防御.

这一发现由Torres博士,Unutmaz博士和HIV研究员Nathaniel Landau博士合作完成,Unutmaz博士和Nathaniel Landau博士提供了他们以往在HIV研究中获得的一些人类免疫细胞.这三位科学家的实验室彼此相邻.Torres博士试图找出不同白细胞毒素影响了哪些免疫细胞.Unutmaz博士提供给Torres一个他们之前用于研究HIV侵染的T细胞系,这种细胞系可以表达CCR5,因此能用来检测这些毒素的影响.

Torres博士说:“在一个小时以内,暴露于LukED作用下的带CCR5的T细胞全部死亡了.”而缺乏该受体的类似T细胞系则完全抵抗住了这种毒素的影响.该小组在得到这一观察结果后迅速开始了另一组实验,以确定LukED毒素是否的确能与CCR5受体相互作用,细胞表面存在的CCR5受体是否是LukED毒素杀死细胞的必要条件.

之后,研究人员用maraviroc(马拉维若,一种市售的可结合CCR5并抑制HIV感染的药物)处理了带CCR5的细胞,然后再令这些细胞暴露于葡萄球菌毒素的处理之下,他们得到的结果是惊人的.Unutmaz博士说：“这是非常显着的,在maraviroc的使用剂量类似于用来抑制艾滋病毒感染的剂量时,maraviroc完全抑制了白细胞毒素的毒性效应.”

Torres医生补充到：“我们利用maraviroc或类似的药物阻断毒素的目标是帮助免疫系统更好地控制感染.”之后,研究人员又利用葡萄球菌感染的小鼠模型进一步证实了CCR5的重要作用.当他们用包含LukED毒素的菌株感染对葡萄球菌易感的小鼠时,几乎所有的小鼠都死亡了.然而,细胞内缺乏CCR5基因的工程小鼠在受到致命的葡萄球菌感染时则存活了下来.

基于这些发现,研究人员希望可以在未来的人类临床试验中确定CCR5阻断性药物（如maraviroc）是否确实具有帮助免疫系统控制感染并挽救患者生命的效果。

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CCR5 is a receptor for Staphylococcus aureus leukotoxin ED.
Abstract
Pore-forming toxins are critical virulence factors for many bacterial pathogens and are central to Staphylococcus aureus-mediated killing of host cells. S. aureus encodes pore-forming bi-component leukotoxins that are toxic towards neutrophils, but also specifically target other immune cells. Despite decades since the first description of staphylococcal leukocidal activity, the host factors responsible for the selectivity of leukotoxins towards different immune cells remain unknown. Here we identify the human immunodeficiency virus (HIV) co-receptor CCR5 as a cellular determinant required for cytotoxic targeting of subsets of myeloid cells and T lymphocytes by the S. aureus leukotoxin ED (LukED). We further demonstrate that LukED-dependent cell killing is blocked by CCR5 receptor antagonists, including the HIV drug maraviroc. Remarkably, CCR5-deficient mice are largely resistant to lethal S. aureus infection, highlighting the importance of CCR5 targeting in S. aureus pathogenesis. Thus, depletion of CCR5(+) leukocytes by LukED suggests a new immune evasion mechanism of S. aureus that can be therapeutically targeted.