Nat Commun：南京医科大学发表胶质母细胞瘤研究新成果
2018-07-02 佚名 生物通
南京医科大学附属无锡人民医院临床研究中心邹健课题组发表了关于胶质母细胞瘤的最新研究成果。
南京医科大学附属无锡人民医院临床研究中心邹健课题组发表了关于胶质母细胞瘤的最新研究成果。
邹健副研究员是论文通讯作者，第一作者为焦建同博士、硕士研究生张锐和李正，江南大学附属医院肿瘤研究所黄朝晖博士和我院神经外科邵君飞博士为该论文的共同通讯作者。
STAT3 是肿瘤基因调控网络和多个关键信号通路的“关节点”，因此STAT3 相关通路已成为癌症热点药靶之一。然而肿瘤中STAT3 多呈非配体依赖的组成性激活，现有靶向抑制剂、RNA干扰、反义寡核苷酸和诱饵寡核苷酸等单从信号通路角度去抑制STAT3激活的效果和安全性都难以达到预期，因此有必要从内源性调节机制入手研究STAT3在肿瘤中组成性激活的原因以寻找新的靶点。
STAT3 通路的内源负性调控因子主要有细胞因子信号转导抑制子3（SOCS3）和活化STAT3蛋白抑制子3（PIAS3）。两者分别在STAT3的信号通路和转录调控活性上发挥分子闸门的作用。
其中PIAS3在细胞核中与STAT3结合并阻断后者与DNA结合进而抑制靶基因表达。PIAS3在包括胶质母细胞瘤的多种肿瘤中低表达可能与STAT3非配体依赖的组成性激活有关。因此，探明PIAS3异常表达的机制有利于深入了解STAT3在肿瘤中持续活化的原因并探索针对性策略，也更遵循“靶向单一转录因子”的思路。
这项研究利用组织芯片、生物信息学结合功能实验发现Smads家族的抑制性成员之一Smad6是胶质母细胞瘤的一个促癌蛋白，其表达增加与患者不良预后相关。进一步研究发现Smad6促进胶质母细胞瘤中STAT3的活性，但与STAT3的表达和磷酸化水平无关，提示Smad6可能与STAT3非配体依赖的组成性激活有关。
随后，研究人员通过一系列分子生化手段，首次证实胶质母细胞瘤中STAT3组成性活化与Smad6负性调控PIAS3有关：Smad6与PIAS3相互作用并促进PIAS3泛素化降解从而维持STAT3活性并促进胶质母细胞瘤的发生发展（图）。
既往研究表明Smads蛋白主要参与TGF-β/BMP 信号通路，上述研究揭示了Smad6在肿瘤中的新功能，阐明了Smad6-Smurf1-PIAS3泛素化降解导致胶质母细胞瘤中STAT3异常激活的分子机制。
更重要的是，课题组进一步鉴定了Smad6与Smurf1、PIAS3相互结合的热点区域或位点，以此为线索证实Smad6与PIAS3相互作用关键结构域重组肽的原位抑瘤效应，为寻找更新、更好的治疗靶点提供了新的思路和实验线索，目前该重组多肽的发明专利已获得授权。
原始出处：
Jiantong Jiao,et al.Nuclear Smad6 promotes gliomagenesis by negatively regulating PIAS3-mediated STAT3 inhibition.Nature Communications 9, 2504.27 June 2018
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