基因组学揭秘高危白血病治疗新方案

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在过去十年间，关于急性髓性细胞白血病（AML）的诊断治疗已经有了长足的发展，许多与其相关的关键标志物被鉴定出来，然而包括急性红白血病（AEL）在内的几种AML亚型的相关研究依旧进展迟缓。近日，来自美国圣犹达儿童研究医院的研究人员通过基因组分析，为AEL的诊断与靶向治疗带来了新机遇。

AEL是一种高风险的白血病亚型，主要表现为红白两系细胞的恶性增生，多发于成人且生存率仅为10%，但是目前关于AEL的遗传基础了解尚浅，围绕其的诊断方式也一直存在争议。在Nature Genetics发表这项研究中，研究人员完成了迄今为止关于AEL最为全面的基因组分析，并将其分成了6个与年龄相关的亚组，这些亚组具有不同的基因突变及表达模式并且针对不同的亚组，治疗方案的结果也各不相同。

基因组分析结果显示，45%的AEL患者存在驱动细胞失控生长有关的信号通路突变，包括与各类酪氨酸激酶信号分子有关的突变。除此之外，研究人员还开发了一种NTRK1和TP53突变的高渗透性红细胞白血病小鼠模型，其对Latrrectinib（口服选择性NTRK1抑制剂）高度敏感，这证实了开发与这些信号通路相关的选择性抑制剂，将会是治疗相对于亚型的AEL的有效手段。

该论文的作者之一，圣犹达儿童研究医院的Charles Mullighan表示：“对于AEL患者来说，基因以及基因表达谱的改变是其诊断和预后的强有力信号，应该将其纳入诊断和预后评价的标准中；这项研究打破了之前对AEL诊断方法的争议，开启了重新理解以及治疗AEL的新时代”。

重新定义AEL

从人类第一次发现白血病到现在已经过去了近一个世纪，但是在髓性细胞白血病谱中准确定义AEL一直是一个挑战。关于AEL的诊断标准自2016年以来一直不断改变，一些之前被认为是AEL的病例被重新划分到了AML或者骨髓增生异常综合症（MDS）中，究其原因主要是由于AEL的基因组基础仍然不明朗。尽管AEL、AML以及MDS都是骨髓细胞癌的一种，但是分类不同，需要的治疗方法以及治疗强度也是不一样的。

本研究的研究人员对159名患有AEL的儿童和成人和1903名非AEL骨髓疾病（包括AML和MDS）的数据进行比较，囊括了全基因组、全外显子组和全转录组测序这三种类型。这些数据的患者来源广泛，包括美国、欧洲、新加坡、日本以及澳大利亚，年龄范围下至婴儿，上至60岁以上的成年人。从基因突变的角度证实了按照2016年更新的诊断标准后将许多AEL的病例划分为AML或者是MDS是没有依据的。

WHO2008分类AEL、AML以及MDS患者的基因突变统计

寻找AEL高频突变

该论文的第一作者，圣犹达Mullighan实验室的Ilaria Iacobucci 博士表示：“我们发现患有AEL、AML和MDS的患者体内存在许多相同的突变，但是这些突变的频率以及模式大相径庭。研究结果证实了AEL是一种特殊的亚型，这提供了关于在儿童和成人疾病进展与变化的新见解”。

例如，在AEL亚型中，肿瘤抑制基因TP53会发生单点或双点突变，而这类突变主要发生在老年患者中。在基因组分析中，TP53突变占全部病例的32%，该突变的长期生存率为0，预后不良。相比之下，大约12%的成年AEL患者属于NPM2基因突变亚型，这类突变的预后较好，超过87%的患者可以长期生存。

除此之外，研究者还发现了一些其他AEL亚组的基因突变类型，包括NUP98基因的重排，KMT2A基因的突变或重排以及DDX41基因突变。

AEL的常见基因突变类型

药物精准靶向AEL

这篇文章的共同作者，来自MLL慕尼黑白血病实验室的Torsten Haferlach博士认为：“鉴定AEL的基因组基础还可以作为确定信号通路中新的治疗靶点和有效性的早期证据。” 激酶有助于调节基因活性，在癌症患者中也常常会发现激酶相关的基因突变。例如TP53和NTRK1突变的AEL小鼠模型对于抑制剂Larotrectinib就非常敏感，在使用Larotrectinib三个月后，小鼠中几乎检测不到AEL，该论文的通讯作者Mullighan表示：“该结果强调了此类抑制剂在未来临床试验中的潜在作用”。

给药Larotectinib后的AEL小鼠生存曲线

原始出处：Iacobucci I, Wen J, Meggendorfer M, et al. Genomic subtyping and therapeutic targeting of acute erythroleukemia. Nat Genet. 2019 Apr;51(4):694-704.