Blood Cancer J：欧洲AL型淀粉样变性的临床特征、治疗模式和疗效结局（2004-2018）

AL型淀粉样变性

系统性轻链(AL) 型淀粉样变性是一种罕见疾病，由浆细胞或较少见的 B 细胞克隆产生的错误折叠克隆性免疫球蛋白引起。AL型淀粉样变性具有非特异性症状且临床表现异质性较强，导致正确诊断需要高度的怀疑和专门的技术，而这种疾病的多系统性质需要多学科管理和大量的医疗资源，因此AL型淀粉样变性的诊断和治疗通常会延迟，发生不可逆的器官损伤。

目前AL型淀粉样变性还没有获批的治疗方法，目前采用治疗多发性骨髓瘤或华氏巨球蛋白血症的方案。在过去10-15年中，克隆性疾病的新疗法（如硼替佐米）也改变了AL型淀粉样变性的治疗，但治疗模式仍具有异质性，因此AL型淀粉样变性的诊断和管理极端缺乏前瞻性或随机研究。欧美数据表明过去几十年中其诊疗有所改善，但仍缺乏全面的真实世界概述。

EMN23是一项欧洲骨髓瘤网络（EMN）申办的回顾性、观察性研究，旨在收集2004年1月至2018年12月在欧洲10国启动一线治疗的系统性AL型淀粉样变性患者管理的真实世界证据。研究目的之一是研究2004-2010年（2010年前）和2011-2018年（2010年后）启动一线治疗的患者队列之间的差异，以描述2010年后日常临床实践中疾病管理变化。2010年之后广泛引入含硼替佐米方案，尤其是硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松 (VCD)。EMN23研究结果近日发表于《Blood Cancer Journal》。

研究结果

共纳入4480例患者，表1列出了2004-2018年 (N=4480)、2010年前 (N=1415) 和2010年后 (N=3065) 启动一线治疗的患者诊断时的人口统计学和临床特征。在967例 (21.6%) 有可用数据的患者中，从出现症状至诊断的中位时间长达5.1个月（2010年前后分别为5.4个月和5.0个月），从诊断至开始一线治疗的中位时间为0.7个月。

心脏 (67.9%) 和肾脏 (66.1%) 是最常受累的器官。大多数患者 (74.1%) 有≤2个器官受累，34.3%仅有1个器官受累。3775例 (84.3%) 患者诊断时的心脏分期（Mayo 2004，欧洲改良版）可用，其中696例 (18.4%) 为 I 期，1413例 (37.4%) 为 II 期，1003例 (26.6%) 为 IIIa 期，663例 (17.6%) 为 IIIb 期。根据 Mayo 2012 分期（3065例患者可用），分别有19.8%、24.2%、29.2%和26.7%的患者被评定为 I 期、II期、III期和 IV 期。两个时间段诊断时的心脏分期分布相似（表1）。

一线治疗

表2显示用作一线治疗的方案类别和最常见的方案。含硼替佐米方案 (54.8%，N=2454) 是最常见的一线治疗，其次是化疗 (19.4%，N=869)[主要是美法仑联合地塞米松 (MDex)] 和含免疫调节剂 (IMiD)方案 (N=488，10.9%)。6.2%(N=278) 的患者在一线治疗时使用了大剂量美法仑 (HDM) 联合ASCT；74.1%(N=206) 的患者在 HDM-ASCT 前接受了诱导治疗（68.0%接受含硼替佐米治疗，18.0%接受IMiD治疗）。

两个时间段的一线治疗类型有显著变化。2010年之前大多数患者接受化疗 (42.6%，MDex 32.4%)，其次是含IMiD方案 (30.3%) 和含硼替佐米的治疗 (11.5%)，而2010年之后，大多数患者 (74.7%) 使用了含硼替佐米方案；VCD是最常用的含硼替佐米方案（2010年之后所有治疗方案的20.6%），其次是硼替佐米和地塞米松 (VD，10.5%) 以及硼替佐米与MDex (VMD，5.4%)。2010年之前7.6%的患者进行了ASCT，2010年之后5.5%的患者进行了ASCT。

2010年前，化疗（主要是MDex）是所有心脏分期中最常用的方案（范围介于I期的39.7%和 IIIa 期的50.7%）。2010年后，所有心脏分期的大多数患者中使用了含硼替佐米的方案，尤其是VCD（范围介于I期的64.8%和IIIb期的82.3%）。在肾脏受累患者中，54.9%的患者使用含硼替佐米的治疗，19.2%的患者使用了化疗，10.4%的患者使用了IMiD。在神经受累患者中，44.0%接受了含硼替佐米的治疗，而分别有31.9%和7.4%接受了化疗和IMiD。大多数 IgM 相关淀粉样变性患者在2010年前后接受了含利妥昔单抗的一线治疗方案，分别为33.3% (N=23) 和39.8%(N=51)。

一线治疗的反应

一线治疗后有可用信息的患者中，63.4%达到血液学≥PR（包括CR 23.2%和VGPR 21.2%）。其中含硼替佐米方案的血液学缓解率为68.4% (CR 26.1%，VGPR 25.7%)；化疗为49.0% (CR 14.3%，VGPR 13.4%)，含IMiD方案为53.7% (CR 17.5%，VGPR 9.3%)。含硼替佐米不同方案的血液学缓解率相似：VCD为63.7% (CR 19.2%，VGPR 27.7%)，VD为62.1% (CR 12.7%，VGPR 27.4%)，VMD为57.3% (CR 20.5%，VGPR 25.1%)。ASCT 治疗患者中88.0%达到≥PR (CR 43.4%，VGPR 27.0%)。开始治疗后3个月内未达到缓解或死亡且无任何缓解评估的患者比例，含硼替佐米方案为35.6%（2010年前）和31.3%（2010年后），化疗为50.5%和52.6%，含IMiD方案为43.9%和65.4%，ASCT为24.8%和3.7%。

2010年之后血液学缓解率显著改善（67.1% vs 2010年前的55.6%，p<0.001），且缓解程度更深（CR 25.0% vs 19.5%，VGPR 25 4% vs 12.4%）。由于血液学缓解改善，无缓解患者从2010年之前的44.4% (SD 16.7%，PD 19.6%) 显著下降至2010年之后的32.9% (SD 14.8%，PD 9.4%)。

在可获得信息的患者中，一线治疗开始后3个月58.6% (1594/2720)的患者和6个月70.1% (1633/2329)的患者达到血液学缓解。2010年前和2010后的3个月 ORR 分别为45.6% (CR+ VGPR 24.8%) 和63.6%(CR+ VGPR 38.9)，6个月 ORR 分别为58.3% (CR+ VGPR 31.0%) 和75.1%(CR+ VGPR 54.5%)。

含硼替佐米为方案、化疗方案和含IMiD方案的3个月血液学缓解率分别为64.1%、42.2%和42.8%。在6个月标志性时间点，含硼替佐米方案、化疗和含IMiD方案的缓解率分别为74.5%、54.1%和55.1%。

一线治疗的中位治疗持续时间为4.7个月，且2010年前后相似（4.7 vs 4.8个月），疾病分期更晚的患者更短。

二线治疗

1759例患者接受了二线治疗。二线治疗后有可用信息的患者中，58.7%达到血液学≥PR（包括CR 15.3%和VGPR 20.1%）。从一线治疗开始至二线治疗的中位时间为9.5个月，且2010年后较短（8.6 vs 11.3个月）。2010年前，含硼替佐米方案是最常见的二线治疗 (N=349，45.0%)，而2010年后含IMiD方案成为主要选择 (N=410，41.7%)（表3）。

值得注意的是，15.6%在一线接受硼替佐米并需要二线治疗的患者再次接受含硼替佐米的治疗。根据心脏分期，50.8%的 I 期、46.6%的 II 期、33.1%的 IIIa 期和仅18.6%的 IIIb 期患者接受了二线治疗。在接受一线 ASCT 且需要二线治疗的患者 (N=122) 中，30.3%接受含硼替佐米方案，33.6%接受含IMiD方案。在大多数情况下，初始治疗无效患者的挽救治疗是含硼替佐米和IMiD放哪，大多数患者在 IMiD 原发失败后使用硼替佐米 (55.7%)，大多数患者在硼替佐米原发失败后使用IMiD (51.8%)。

生存

整个队列的中位随访时间为54.5个月，中位 OS 为48.8个月：2010年前为51.4个月，2010后为46.7个月。

早期死亡率（即治疗开始后3个月内）为13.4%，未随时间改善（2010年前为11.4%，2010年后为14.4%），2010年前和2010年后重度心脏病患者的早期死亡率均较高：I期患者分别为1.1%和2.1%，II期患者为7.8%和7.7%，IIIa 期为22.7%和15.6%，IIIb期为39.3%和39.8%（表4）。

I 期患者的中位 OS 在2010年前组为116.5个月，2010年后组未达到（p=0.670），II期患者为47.3个月和67.0个月（p=0.0539），IIIa期患者为14.2个月和30.7个月(p=0.0170)， IIIb 期患者为5.0和4.5个月 (p=0.530)（图1）。根据修订的Mayo 2012分期，Ⅰ期患者未达到OS，Ⅱ期患者为69.7个月，Ⅲ期患者为24.7个月，Ⅳ期患者为10.6个月。

各方案之间的 OS 相似（含硼替佐米、IMiD和化疗方案分别为45.3个月、48.6个月和41.1个月），而接受 ASCT 患者的3个月 OS 率为97.8%。含硼替佐米方案治疗I 期患者的中位OS未达到，而含IMiD和化疗方案的中位 OS 分别为81.1和88.5个月。对于 II 期患者，含硼替佐米、IMiD 和化疗方案的中位 OS 分别为67.0、39.4和44.8个月，IIIa期分别为32.8、7.3和14.3个月。然而IIIb期患者中所有方案组的中位 OS 均较差（分别为4.6、5.3、4.6个月）。IgM 相关AL型淀粉样变性患者的中位 OS 为39.7个月（2010年前为51.7个月，2010年后为29.8个月，p=0.2772）。

为评估早期血液学缓解对 OS 的影响，作者在治疗开始后3个月和6个月进行了里程碑分析。在2711例可评估患者中，3个月时达到 CR 患者的中位 OS 为109.4个月，VGPR为82.8个月，PR为61.7个月，未缓解患者为21.0个月（p< 0.0001；图2）。6个月时，CR患者 (N=2322) 的中位 OS 为142.6个月，VGPR患者为78.2个月，PR为59.9个月，未缓解者为20.2个月（p<0.0001）。

根据Mayo 2004/欧洲分期进行的血液学缓解分析显示：达到 CR 的 I 期或 II 期患者中位OS未达到，而 IIIa 期和 IIIb 期患者的中位 OS 分别为56.2和47.0个月；达到 VGPR 的I、II、IIIa和 IIIb 期患者的中位 OS 分别为81.1、111.6、60.5和35.7个月，达到 PR 的患者分别为83.5、70.2、44.6和18.5个月。3个月时未达到血液学缓解的患者的中位 OS 分别为96.4、23.3、8.9和3.3个月。OS的缓解间差异在所有阶段均有统计学意义（p<0.001）。

讨论

EMN23研究是评估系统性AL型淀粉样变性患者的真实特征和结局的最大研究，纳入4480例患者，代表了这种疾病的异质性及其管理的挑战。

延迟诊断仍然是AL型淀粉样变性的主要挑战。尽管其诊断取得了进展（引入血清游离轻链测量和使用心脏生物标志物），但至诊断时间并未改善，半数患者在首次出现症状后超过5个月才诊断，通常处于心脏晚期，超过三分之一的患者为III期。这些观察结果有力地支持需要进一步提高疾病意识，并进行高危人群的筛查

早期死亡率保持较高水平且在治疗进展和引入硼替佐米后的15年内基本不变，反映出延迟诊断和启动治疗时的心脏疾病晚期现状。

一个仍未满足的需求是改善 IIIb 期患者的结局，早期死亡率仍为40%。除克隆靶向治疗外，还需要新的治疗策略，但早期和深度血液学缓解仍然是最有效的策略，可以改善生存期（3个月时CR者，IIIa 和 IIIb 期的OS 分别是56.2和47.0个月）。不幸的是这一虚弱人群的最佳方案尚待开发。相反I期患者的预后良好，还可从强化治疗中获益，ASCT 相关死亡率较低（3个月 OS 率97.8%），表明在低风险和仔细选择的患者中，ASCT也是安全的。II 期和 IIIa 期患者似乎从新疗法中获益最大，2010年后该患者人群的 OS 改善（尽管 II 期未达到统计学显著性）可能是由于引入了硼替佐米。这些患者比 IIIb 期患者更健康，对硼替佐米的耐受性更好，但也可能有可逆的器官损害。

含硼替佐米方案是2010年之后最常用的治疗方案，并且其变体（VCD、VD和VMD）具有相似的疗效。VCD 和其他含硼替佐米方案的应答低于临床试验，可能是由于前瞻性临床试验排除了虚弱和 IIIb 期患者。从而强调了真实世界数据在临床试验严格背景之外评估治疗的重要性。

然而，一线治疗，即使是含硼替佐米方案也有1/3患者的原发失败，即使约一半患者获得了深度血液学缓解。对一线治疗无应答的患者的管理极具挑战，因为现有二线治疗（如IMiD）的疗效和耐受性均低于骨髓瘤患者。在特定患者中更广泛地使用达雷妥尤单抗或维奈克拉可改善复发/难治患者的治疗选择，但本的研究中IIIb期患者接受挽救治疗的概率较低，许多患者早期死亡或无法耐受现有药物。对于此类患者似乎只有一次机会给予有效治疗，因此在治疗开始时应立即使用最有效的治疗。达雷妥尤单抗+VCD可显著改善 IIIa 期患者的 CR 和 VGPR 率，但迄今为止尚无 IIIb 期患者的数据发表，此外这种新方案的真实世界疗效也有待评估。

二线治疗遵循骨髓瘤治疗的演变和硼替佐米在一线治疗中的广泛应用。转换类别是一种常见策略；此外重复使用一线方案也得以成功治疗，尤其是硼替佐米。

该真实世界研究强调了目前使用的分期系统（改良 Mayo 2004 和修订Mayo 2012）、当前血液学缓解标准和血液学缓解早期评价的预后价值。这是首次在真实世界中验证快速血液学缓解的重要性。也强调了血液学快速缓解对更晚期患者的重要性，并支持在无应答患者中使用最有效的治疗和早期方案转换。

尽管更深的血液学缓解与生存期改善相关，且即使在2010年后期间这些缓解更频繁和更快，但总生存期似乎未显著改善。当然2010年后生存期的获益可能被低估，因为较短的随访时间可能掩盖了 I 期患者 OS 的改善。

这项大型真实世界研究采集了欧洲 AL 型淀粉样变性管理的演变过程，并提供了其结局的有价值数据。研究结果表明，早期诊断、高危疾病管理和初始治疗失败的需求仍未得到满足。基于从 EMN23研究中获得的真实世界证据，还需要努力改善 AL 型淀粉样变性的早期检测，可以通过加强医学界的教育来实现，需要提高疾病意识、开发新的生物标志物以识别高危人群、设计高危人群筛查项目以及开发新诊断工具。此外还需要努力开发安全但高效的抗克隆疗法，并等待目前评估淀粉样蛋白靶向疗法的研究结果。

参考文献

Giovanni Palladini,et al. The management of light chain (AL) amyloidosis in Europe: clinical characteristics, treatment patterns, and efficacy outcomes between 2004 and 2018.Blood Cancer J . 2023 Jan 25;13(1):19. doi: 10.1038/s41408-023-00789-8

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