IVD前沿丨神经胶质瘤的早期代谢标志物研究进展

胶质瘤是成人最常见的恶性原发性脑肿瘤。由于胶质瘤预后差，治疗选择有限，因此早期发现胶质瘤的发展对于在疾病进展的早期阶段进行治疗非常重要。一项多中心队列研究表明，在诊断前至少两年，通过20种代谢物的检测可以在血液中检测到胶质瘤的发展。与神经胶质瘤相关的代谢变化包括与能量转换增加相关的某些代谢物水平升高，包括三羧酸(TCA)循环中的代谢物和次黄嘌呤、乳酸等代谢产物。

近日，杂志Scientific reports上发表了一篇题为“Blood based metabolic markers of glioma from prediagnosis to surgery”的文章。在这项研究中，对于胶质瘤的早期代谢标志物，作者验证了早期胶质瘤相关的代谢物与能量周转增加有关，包括血液中乳酸、丙酮酸、富马酸和苹果酸水平升高。另外，与胶质瘤进展相关的代谢物主要是高水平的氨基酸和氨基酸分解代谢的代谢物，其中11种氨基酸和两种支链α-酮酸(酮亮氨酸和酮异亮氨酸)水平升高。胶质瘤肿瘤组织中的高氨基酸周转目前被用于PET成像、诊断和勾画肿瘤边缘。通过检查基于疾病的血液代谢进展模式，作者证明这种高氨基酸周转也可以在简单的血液样本中检测到。

图片来源：Scientific reports

主要内容

与神经胶质瘤相关的代谢物水平改变

作者分析了126个胶质瘤诊断前8年患者血浆样本，以及126个匹配的对照样本。通过非靶向GC-MS分析，鉴定出134种具有高可信度的代谢物，以及22种未知分子。其中8种已鉴定的代谢物和1种未知分子在诊断前样品中显示出显著改变的水平(如下表)。乳酸、富马酸盐、苹果酸盐和丙酮酸盐，α-羟基异戊酸水平升高，焦谷氨酸、o -磷酸乙醇胺和棕榈酸甲酯水平较低(如下表)。

诊断前8年，胶质瘤患者差异化表达的代谢产物。

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与胶质瘤进展相关的代谢物水平改变

为了找到与胶质瘤进展相关的代谢物，作者还分析了手术当天收集的血浆样本，以及配对的诊断前血浆样本。结果显示，其中22种代谢物在手术时显著升高，2种代谢物和3种未知分子在手术时显著降低（如下表）。许多在手术时较高的代谢物要么是氨基酸，要么是氨基酸代谢的代谢产物。显著升高的氨基酸有天冬氨酸、蛋氨酸、瓜氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、赖氨酸、β-丙氨酸和环亮氨酸，以及酮异亮氨酸和酮亮氨酸，它们是支链氨基酸(BCAAs)异亮氨酸和亮氨酸分解代谢的产物。与对照组相比，在诊断前病例中发现的富马酸水平更高，在手术中甚至更高。

与胶质瘤进展相关的代谢物水平改变。

图片来源：Scientific reports

早期神经胶质瘤潜在的代谢标志物

在胶质瘤诊断前和手术时，几种代谢物的水平发生了显著改变。与对照组相比，富马酸水平在诊断前病例中显著升高，其水平在手术时进一步升高。在诊断前几年，丙酮酸、乳酸、尿素和2,3-二羟基丁酸也出现了同样的水平升高模式，在手术时甚至更高(如下图)。另一方面，一种未知的己醇(421 m/z, RI 1946)在诊断前的病例中显示出比对照组更低的水平，在手术时甚至更低(如下图)。棕榈酸甲酯在诊断前几年的水平明显较低，在手术时水平明显升高。

诊断前和手术时血液中代谢物水平发生改变的情况。

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总结与讨论

在这项研究中，对于胶质瘤的早期代谢标志物，作者验证了早期胶质瘤发展相关的代谢物与能量转换增加有关，包括血液中乳酸、丙酮酸、富马酸和苹果酸水平升高。另外，与胶质瘤进展相关的代谢物主要是高水平的氨基酸和氨基酸分解代谢的代谢物，其中11种氨基酸和两种支链α-酮酸(酮亮氨酸和酮异亮氨酸)水平升高。胶质瘤肿瘤组织中的高氨基酸周转目前被用于PET成像、诊断和勾画肿瘤边缘。通过检查基于疾病的血液代谢进展模式，作者证明这种高氨基酸周转也可以在简单的血液样本中检测到。

血液中的代谢物水平是高度动态的，取决于生理性别、年龄和禁食状况等因素。为了调整这些因素，作者进行了配对分析，根据生理性别、年龄和禁食状态严格匹配诊断前病例和对照组。还对来自同一个体的手术和诊断前样本进行了配对分析，其中个体在两个样本中都禁食。这里应用的严格匹配方法已显示产生独立于生物学性别和胶质瘤亚型的诊断前胶质瘤代谢标志物。这些发现为神经胶质瘤发生和发展过程中发生的代谢改变提供了进一步的见解。